プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

基于蛋白酶-配体复合物动态结构分析的抑制剂设计

• 批准号: 13033040
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13033040/
• 关键词: 酵素阻害剤; 分子認識; コンフォメーション; ドラッグデザイン; HIVプロテアーゼ; アスパラギン酸プロテアーゼ; プラスメプシンII; 基質遷移状態; HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; 薬剤耐性; X線結晶構造解析; 酵素・阻害剤複合体

我々は,基質遷移状態概念に基づいて複合体の動的構造解析より,論理的に高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,重要なアスパラギン酸プロテアーゼについて,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を,X線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた.それらの結果をもとに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行いそれを基に標的分子のデザインを行った.HIVプロテアーゼの基質に基づいた新しい阻害剤のデザインにおいては,L-テトラヒドロフラニルグリシンを含む阻害剤を合成し,S2位で酵素と好都合な相互作用をしていることを示した.また,P1-P1'位にヒドロキシメチルカルボニルヒドラジドを含む偽対称性阻害剤が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを示した.さらに,マラリア原虫の増殖に重要な役割をはたすプラスメプシンIIの阻害剤のデザインにおいては,ヒドロキシメチルカルボニルイソステアを含む化合物KNI-727,KNI-764およびKNI-840が,高活性・高選択性のプラスメプシンII阻害活性を有することを示し,マラリア治療薬開発への可能性を示した.

I 々は, matrix migration state concept にbase づいて structural analysis of the complex のより, theoretical にhighly active のH IV プロテアーゼ hinder 剤をデザインした.この法をさらに発出させて,important なアスパラギン acid acid プロテアーゼについて, matrix や hindrance 扤と complex を formation し て interaction の ANALYSIS を, X Line crystallization analysis, NMR, molecular analysis method, molecular analysis method, molecular analysis method, molecular analysis method, blocking agent Comparison of single molecules and supermolecules in detail Analytical analysis. Super molecular formation. Analysis of the points of ンフォメーション剉化というActivityをEnterめた.それらのRESULTSをもとにEnzyme とblock Research on the interaction between harmful substances and molecular understanding of them The target molecule is the same as the target molecule.ザインにおいては,L-テトラヒドロフラニルグリシンをcontaining む hindering the synthesis of つを, S2 bit でEnzymes are well combined and interact with each other.メチルカルボニルヒドラジドをcontaining むpseudosymmetrical blocking が高いHIV プロテアーゼblocking activity をThere is a することをshow した.さらに, a マラリア protozoa の multiply にimportant な service cut をはたすプラスメプシンIIの牤のデザインにおいては,ヒドロキシメチルカルボニルイソステアをむ化Compound KNI-727, KNI-764, KNI-840, high activity and high selectivity The inhibitory activity of スメププシンII has been shown to be good, and the possibility of treating sputum rash has been shown to be good.

项目成果

Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600

Hikaru Matsumoto：“抗 HIV 双药的设计、合成和生物学评价：HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解接头的缀合物”生物有机药物化学。

鈴木紘一: "タンパク質分解の不思議:こわれなくてもこわれすぎてもいけない"クバプロ. 187 (2001)

Koichi Suzuki：“蛋白质降解之谜：它不应该分解或分解太多”Kuba Pro 187 (2001)。

木曽良明: "新しいHIVプロテアーゼ阻害剤 大量投与や薬剤耐性などの問題克服をめざして"医学のあゆみ. 201・4. 231-235 (2002)

木曾义明：“一种新的HIV蛋白酶抑制剂：旨在克服高剂量给药和耐药性等问题”《医学史》201・4（2002年）。

Yoshio Hamada: "New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration"Bioorg.Med.Chem.. 10・12. 4155-4167 (2002)

Yoshio Hamada：“基于O→N分子内酰基迁移的HIV蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药”Bioorg.Med.Chem.. 10・12（2002）。

Koushi Hidaka: "Design and synthesis of pseudo-symmetric HIV protease inhibitors containing a novel hydroxymethylcarbonyl(HMC)-hydrazide isostere"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・1. 93-96 (2003)

Koushi Hidaka：“含有新型羟甲基羰基（HMC）-酰肼电子等排体的假对称HIV蛋白酶抑制剂的设计和合成”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13・1（2003）。