病原体酵素の分子認識に基づくエイズ・マラリアの治療薬開発と薬剤耐性克服研究

基于病原酶分子识别的艾滋病和疟疾治疗药物开发及克服耐药性研究

• 批准号: 15019109
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019109/
• 关键词: 酵素阻害剤; HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ; ドラッグデザイン; マラリア; アスパラギン酸プロテアーゼ; プラスメプシン; 分子認識

我々は基質遷移状態概念に基づいて,アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い,理想的な遷移状態ミミックとして独創的なヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを見いだし,さらに低分子化にも成功した.このKNIシリーズの低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は、次世代抗HIV薬として期待されている.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げたが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬を合成した.さらに,ジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤のO-N分子内転位反応を利用した水溶性プロドラッグをデザインし合成した.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインと合成を行った.そして,ジペプチド誘導体KNI-10006が4種類のPlasmepsin全てに活性を示し,活性部位に柔軟にフィットして高い活性を示す阻害剤でありこれをadaptive inhibitor(適応型阻害剤)と名付けた.このAdaptive inhibitorの概念はScienceでハイライトされ注目されている.

I 々 は matrix migration state concept に base づ い て, ア ス パ ラ ギ ン acid プ ロ テ ア ー ゼ に genus す る HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic の デ ザ イ ン と synthetic を い, ideal な migration of ミ ミ ッ ク と し て original な ヒ ド ロ キ シ メ チ ル カ ル ボ ニ ル (HMC) イ ソ ス テ ア を see い だ し, さ ら に low molecular chemical に も successful し た. こ の KNI シ リ ー ズ の low molecular HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic は, next generation HIV 薬 と し て expect さ れ て い る. HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic は painting period な results を 挙 げ た が, a lot of shots and が necessary で あ る こ と, ま た side-effects お よ び patient overcome な ど solve す べ き problem point が pile mountain high み で あ る. そ こ で, ideal Contains the な HMC を む ジ ペ プ チ ド type HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic を デ ザ イ ン す る こ と に よ り, patience to overcome high sex な organization transitional の い low dosage anti-hiv 薬 を synthetic し た. さ ら に, ジ ペ プ チ ド type HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic の O - N intramolecular planning a reverse 応 を using し た water-soluble プ ロ ド ラ ッ グ を デ ザ イ ン Youdaoplaceholder5 synthesizes た. Side, the earth warming の に よ り マ ラ リ ア が our に も popular す る possibility が concerns さ れ て い る が, マ ラ リ ア parasite の raised colonization に important な "を cut fruit た す enzyme Plasmepsin II が HIV プ ロ テ ア ー ゼ と with じ ア ス パ ラ ギ ン acid プ ロ テ ア ー ゼ に genus す る こ と が わ か っ た. Now use さ れ て い る マ ラ リ ア treatment 薬 は patience が problem と な っ て to て お り, new し い タ イ プ の resistance マ ラ リ ア 薬 の open 発 が because の subject と な っ て い る の で, HIV プ ロ テ ア ー ゼ resistance against tonic open 発 の ノ ウ ハ ウ を with い て resistance マ ラ リ ア 薬 の デ ザ イ ン と synthetic line を っ た. そ し て, ジ ペ プ チ ド KNI - induced body 10006 が 4 kinds の Plasmepsin full て に active を し, active site に soft に フ ィ ッ ト し て high い activity を shown against tonic で す resistance あ り こ れ を adaptive inhibitor (optimum 応 resistance against tonic) と pay け た. こ の adaptive inhibitor <s:1> concept ラ Scienceでハ ラ ラ トされ トされ focus on されて る る.

项目成果

Azin Nezami: "High affinity inhibition of a family of Plasmodium falciparum proteases by a designed adaptive inhibitor"Biochemistry. 42(28). 8459-8464 (2003)

Azin Nezami：“设计的适应性抑制剂对恶​​性疟原虫蛋白酶家族的高亲和力抑制”生物化学。

Mariusz Skwarczynski: "O-N Intramolecular acyl migration strategy in water-soluble prodrugs of taxoids."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4441-4444 (2003)

Mariusz Skwarczynski：“紫杉烷水溶性前药中的 O-N 分子内酰基迁移策略。”生物有机药物化学快报。

Yoshio Hamada: "Water-soluble prodrugs of dipeptide HIV protease inhibitors based on O-N intramolelcular acyl migration : design, synthesis and kinetic study"Bioorganic Medicinal Chemistry. 12(1). 159-170 (2004)

Yoshio Hamada：“基于O-N分子内酰基迁移的二肽HIV蛋白酶抑制剂的水溶性前药：设计、合成和动力学研究”生物有机药物化学。

Youhei Sohma: "Novel and efficient synthesis of difficult sequence-containing peptides through O-N intramolecular acyl migration reaction of O-acyl isopeptides."Chemical Communications. (1). 124-125 (2004)

Youhei Sohma：“通过 O-酰基异肽的 O-N 分子内酰基迁移反应，新颖、高效地合成含有困难序列的肽。”《化学通讯》。

Yoshio Hayashi: "A novel approach of water-soluble paclitaxel prodrug with no auxiliary and no byproduct : Design and synthesis of isotaxel."Journal of Medicinal Chemistry. 46(18). 3782-3784 (2003)

Yoshio Hayashi：“一种无辅助且无副产物的水溶性紫杉醇前药的新方法：异紫杉醇的设计和合成。”药物化学杂志。