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アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成
设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病
批准号：
14017089
负责人：
木曽 良明
金额：
$4.48万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2002 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017089/
关键词：
酵素阻害剤老化アルツハイマー病ドラッグデザインセクレターゼアスパラギン酸プロテアーゼアミロイド産生

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项目成果

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近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療が可能であると考えた.我々は,アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,高血圧治療剤としてのレニン阻害剤,エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害剤,マラリア治療薬としてのプラスメプシン阻害剤のデザインと合成に成功した.アルツハイマー病発症に重要な役割を果たすα-,β-およびトセクレターゼもプロテアーゼであるので,同様の方法論で制御分子のデザインを効率良く行えると予想した.また,セクレターゼの場合これら3種類の酵素がお互いに相関しながら,阻害と活性化が進行して複雑にアミロイド産生していると考えられたので,アミロイド産生を抑制のために,酵素の分子認識に基づいて阻害剤のみならず活性化物質も探索した.その結果,オクタペプチドKMI-008が,高いβ-セクレターゼ阻害活性を示した.アミロイド前駆体蛋白質とBACE1をトランスフェクションした培養細胞にKMI-008を投与すると、βセクレターゼの分解物の分泌量が低減することを確認した。アルツハイマー病治療薬として現在,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が認可されているが,酵素の分子認識に基づいて制御物質をデザインする方法論は,耐性が生じた場合の克服法にも応用できると期待できる.
期刊论文(14)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Ei'Ichi Ami: "Synthesis of novel amino acid, L-bis-tetrahydrofuranylglycines"Tetrahedron Letters. 43・16. 2931-2934 (2002)
EiIchi Ami：“新型氨基酸L-双四氢呋喃甘氨酸的合成”Tetrahedron Letters 43・16（2002）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
相馬洋平: "水溶性プロドラッグ"化学工業. 53・6. 465-471 (2002)
相马洋平：“水溶性前药” Kagaku Kogyo 53・6（2002）。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
S.Rajesh: "An expedient synthesis of Na^α-protected-L-tetrahydrofuranylglycine and its application in the synthesis of novel substrate based inhibitors of HIV-1 protease"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 12・24. 3615-3617 (2002)
S.Rajesh：“Na^α-保护的-L-四氢呋喃甘氨酸的便捷合成及其在合成基于 HIV-1 蛋白酶的新型底物抑制剂中的应用”Bioorg.Med.Chem.Lett.. 12・24-。 3617 (2002)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Kenichi Akaji: "Methods of organic Chemistry ; Vol.E22b, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics"Georg Thieme Verlag. 785 (2002)
Kenichi Akaji：“有机化学方法；Vol.E22b，肽和肽模拟物的合成”Georg Thieme Verlag。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 7 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    国内基金
    海外基金
    NLRX1乳酰化靶向FYCO1诱导心脏衰老的作用和机制研究
    • 批准号：
      2026JJ30184
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      邓平
    • 依托单位：
      长沙市中心医院
    多因素耦合下沥青氧化老化自由基动态演变规律与氧化传质行为研究
    • 批准号：
      2026JJ90005
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      朱崇政
    • 依托单位：
      湘潭大学
    “益肾调督”法电针促肾脑互作以改善快速老化小鼠神经炎症的机制研究
    • 批准号：
      JCZRLH202600828
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
    • 依托单位：
      湖北中医药大学
    基于时间医学研究益气活血法介导H2S－NAD＋通路抗血管老化保护心肌缺血再灌注损伤的作用机制
    • 批准号：
      2026JJ81004
    • 项目类别：
      省市级项目
    • 资助金额：
      --
    • 批准年份：
      2026
    • 负责人：
      陈聪
    • 依托单位：
      湖南中医药大学