アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病

• 批准号: 16015304
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015304/
• 关键词: 酵素阻害剤; アルツハイマー病; アスパラギン酸プロテアーゼ; BACE1; 基質遷移状態誘導体; セクレターゼ; ドラッグデザイン

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざした.我々の確立したプロテアーゼの基質遷移状態誘導体概念に基づく酵素阻害剤の分子設計の方法論を,アルツハイマー病発症に重要な役割を果たすセクレターゼに応用して,その制御分子のデザインと合成を行った.すでにアスパラギン酸プロテアーゼであるβ-セクレターゼ阻害活性を持つ化合物を得ているので,リードオプチマイゼーションを行った.その結果,テトラゾール基を有する化合物KMI-420とKMI-429を得た.これらの化合物は安定性が向上し,酵素阻害活性も高かった.また,α-,β-およびγ-セクレターゼがお互いに相関しながら,阻害と活性化が進行して複雑にアミロイド産生していると考えられるので,酵素の分子認識に基づいて阻害剤のみならず活性化物質も探索して,アミロイド産生を抑制を試みた.アルツハイマー病治療薬として現在,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が認可されているが,酵素の分子認識に基づいて制御物質をデザインする方法論は,耐性が生じた場合の克服法にも応用でき有利であると思われる.

In recent years, の ア ル ツ ハ イ マ の ー disease research progress に よ り, alpha, beta お よ び gamma セ ク レ タ ー ゼ が ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease に important な "を cut fruit た す こ と が わ か っ て き た. こ れ ら の enzyme は お mutual い に phase masato し な が ら ア ミ ロ イ ド 駆 body protein (APP) before に 働 き, senile plaque の reason と な る ア ミ ロ イ ド beta - ペ プ チ ド (A beta) の accumulation を up こ す. そ こ で, こ れ ら の enzyme activity を suppression す る こ と に よ り, ア ル ツ ハ イ マ の ー disease to prevent あ る い は treatment を め ざ し た. I 々 の establish し た プ ロ テ ア ー ゼ の matrix induced migration state concept に base づ く enzyme inhibitor against を の の molecular design methodology, and ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome に important な "を cut fruit た す セ ク レ タ ー ゼ に 応 with し て, そ の system royal molecular の デ ザ イ ン と synthetic line を っ た. す で に ア ス パ ラ ギ ン acid プ ロ テ ア ー ゼ で あ る beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against active を hold つ compounds を て い る の で, リ ー ド オ プ チ マ イ ゼ ー シ ョ ン を line っ た. そ の results, テ ト ラ ゾ ー ル を has an す KMI る compounds - 420 と KMI - 429 を た. こ れ ら の compound は stability が し upwards, enzyme inhibitor against high active も か っ た. ま た, alpha, beta お よ び gamma セ ク レ タ ー ゼ が お mutual い に phase masato し な が ら, resistance against と activeness to し が て complex 雑 に ア ミ ロ イ ド produce し て い る と exam え ら れ る の で, enzyme の molecular recognition に base づ い て resistance against tonic の み な ら ず activeness material も explore し て, ア ミ ロ イ ド を an adverse を try み た. ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment 薬 と し て now, ア セ チ ル コ リ ン エ ス テ ラ ー ゼ resistance against tonic が recognition さ れ て い る が, enzyme の molecular recognition に base づ い て suppression material を デ ザ イ ン す は る methodology, patience born が じ た occasions の overcome method に も 応 with で き favorable で あ る と think わ れ る.

项目成果

Design and synthesis of highly active Alzheimer's β-secretase (BACE1) inhibitors, KMI-420 and KMI-429, with enhanced chemical stability.

设计和合成高活性阿尔茨海默病 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂 KMI-420 和 KMI-429，具有增强的化学稳定性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 15(1)
• 作者: Matsuda S;Hannen R;Matsuda K;Yamada N;Tubbs T;Yuzaki M.;Yuzaki M;Yuzaki M;YAMADA Marina et al.;KANEKURA Kohsuke et al.;Tooru Kimura
• 通讯作者: Tooru Kimura

Identification of peptidomimetic HTLV-1 protease inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl(HMC) isostere as the transition-state mimic

含有羟甲基羰基（HMC）电子等排体作为过渡态模拟物的肽模拟HTLV-1蛋白酶抑制剂的鉴定

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14(23)
• 作者: Hikoichiro Maegawa;Tooru Kimura;Yasuhiro Arii;Yasuko Matsui;et al.
• 通讯作者: et al.

A new polymer-supported Evans-type chiral auxiliary derived from α-hydroxy-β-amino acid, phenylnorstatine.

一种新型聚合物支持的埃文斯型手性助剂，源自α-羟基-β-氨基酸，苯基去甲他汀。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tetrahedron Letters 45(18)
• 作者: Matsuda S;Hannen R;Matsuda K;Yamada N;Tubbs T;Yuzaki M.;Yuzaki M;Yuzaki M;YAMADA Marina et al.;KANEKURA Kohsuke et al.;Tooru Kimura;TAJIMA Hirohisa et al.;Tomoya Kotake
• 通讯作者: Tomoya Kotake

Design of inhibitors against HIV, HTLV-I, and Plasmodium falciparum aspartic proteases

HIV、HTLV-I 和恶性疟原虫天冬氨酸蛋白酶抑制剂的设计

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biological Chemistry 385(11)
• 作者: Hamdy M.Abdel-Rahman;Tooru Kimura;Koushi Hidaka;et al.
• 通讯作者: et al.

O-N intramolecular acyl migration reaction in the development of prodrugs and the synthesis of difficult sequence-containing bioactive peptides

• DOI: 10.1002/bip.20136
• 发表时间: 2004-01-01
• 期刊: BIOPOLYMERS
• 影响因子: 2.9
• 作者: Sohma, Y;Hayashi, Y;Kiso, Y
• 通讯作者: Kiso, Y