コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究

冠状病毒蛋白酶拟肽抑制剂构效关系研究

• 批准号: 07F07457
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07457/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; コロナウイルス

コロナウイルスのひきおこす重症急性呼吸器症候群(SARS)は数年前に世界的に流行して恐怖をもたらし、病原体ウイルスの構造情報はすぐに明らかにされたが、治療薬の創製はあまりなされておらず、プロテアーゼを標的とした物質は、単純で活性の低い化合物の報告があるのみである。SARSコロナウイルスだけでなく、多くのコロナウイルスが風邪様症候群の原因であることが知られており、今後重篤な疾患を引き起こす新種のコロナウイルスがパンデミックに出現しうることからも、抗コロナウイルス薬の研究は重要である。コロナウイルスプロテアーゼ阻害剤は病原体ウイルスの酵素を標的としており、選択性の点から医薬として有望である。本研究は、難病に対する治療薬を、病原体の活性部位構造と基質特異性をもとに創製するものであり、今後新しい病原体が出現した場合もその酵素の構造を基に、迅速に対処できるような治療薬創製の方法の確立をめざした。1.SARS治療薬をめざした、SARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害剤研究においては、ジペプチドおよびトリペプチド型阻害剤を合成し、そのうちKi=2.2μMという強いSARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害作用を持つ化合物を見出した。2.医薬品開発及び疾病診断の強力なツールとして注目されている分子イメージングの手法を本研究に応用するため、PETイメージング用の分子プローブの作成を試みた。BACE阻害剤KMI-1023が強いBACE阻害活性を示したのでこれにメチル基を導入したKMI-1320がプローブ作成用のコールド化合物として有用であることを示した。

Severe acute respiratory syndrome (SARS) is a worldwide epidemic that occurred several years ago, and information on the structure of the pathogen is now available, and therapeutic agents are being created to target substances and compounds with low activity. The cause of SARS syndrome is very important to know and to study new kinds of SARS. The enzyme target of the pathogen is selected from the group consisting of the following: This study aims to establish a method for the creation of therapeutic agents for difficult diseases, active site structures and matrix specificity, and enzyme structures for the emergence of new pathogens in the future 1. The synthesis of SARS treatment agents and the discovery of compounds with anti-SARS activity. 2. A powerful tool for drug development and disease diagnosis. A molecular tool for PET imaging. The BACE inhibitor KMI-1023 was introduced into the BACE inhibitor KMI-1320 to produce a useful compound.

项目成果

Developments for the design, synthesis and biological evaluation of potent SARS-CoV3CLpro inhibitors

强效 SARS-CoV3CLpro 抑制剂的设计、合成和生物学评价进展

• 发表时间: 2009
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 19
• 作者: 橘田和憲;Calveras Ibanez;Jordi;永井康仁;Sultana Israt;東利則;稲見圭子;梅澤一夫;須貝威;A.Begum;Anowara Begum;小川和也;Thomas Regnier
• 通讯作者: Thomas Regnier

Challenging difficult diseases : protease inhibitors and prodrug forms

挑战疑难疾病：蛋白酶抑制剂和前药形式

• 发表时间: 2007
• 作者: Shibata;H.;Tanaka;K.;Watanabe;K.;Goto;H.;S. Mano;S.;Takenaka;O.;Fukumaki;Y.;Y. Kiso
• 通讯作者: Y. Kiso

化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり

化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造

• 发表时间: 2007
• 作者: 木曽良明;濱田芳男;Okamura Y.;Hashimoto H;木曽 良明
• 通讯作者: 木曽 良明

New developments for the design, synthesis and biological evaluation of potent SARS-CoV 3CLpro inhibitors

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2009.03.118
• 发表时间: 2009-05-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS
• 影响因子: 2.7
• 作者: Regnier, Thomas;Sarma, Diganta;Kiso, Yoshiaki
• 通讯作者: Kiso, Yoshiaki

P2位に2, 6-ピリジンジカルボキサミド骨格を有する低分子型BACE1阻害剤の構造活性相関研究

P2位2,6-吡啶二甲酰胺骨架的低分子量BACE1抑制剂的构效关系研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 鉢須桂子;依田恵美子;小林裕司;藤本知佳子;桑田浩;中谷良人;原俊太郎;工藤一郎;〓田芳男
• 通讯作者: 〓田芳男