アポトーシスの情報伝達制御

凋亡信息转导控制

• 批准号: 12051218
• 负责人: 米原 伸
• 金额: $ 50.11万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12051218/
• 关键词: アポトーシス; Fas; Tax; SR-PSOX; CSCL16; TRAF6; CD40; NFκB; TIFA; caspsae-8; FADD; 自己免疫疾患; リンパ球; TRAF

1.Fasを介するアポトーシス誘導シグナルが、Ras/ERKの活性化と、NF-kBの活性化による異なったメカニズムで阻害されることを示した。また、自己免疫疾患や成人T細胞白血病を発症させるHTLV-1のがん遺伝子産物Taxがc-FLIPの発現を強く誘導することによって、Fasを介するアポトーシスを抑制することを示した。2.マクロファージに発現する新規スカベンジャーレセプターSR-PSOXをクローニングしたが、この分子が活性化T細胞やNKT細胞に発現すそケモカインレセプターCXCR6のリガンドである膜結合型ケモカインCXCL16と同一分子であり、スカベンジャーレセプター活性とケモカイン活性という異なった二つの活性を有する新規分子であることを明かとした。また、SR-PSOXがDCによる細菌の貪食に機能することを中和モノクローナル抗体を用いた解析で明らかにした。3.CD40シグナルにおけるTRAF6の役割を解析し、CD40シグナルによるNFκB活性化にTRAF6が必須であることを証明した。また、野生型マウスとTRAF6欠損マウスを比較し、TRAF6欠損マウスにおいてRANK-TRAF6シグナルによるLTa1b2の産生が消失するためリンパ節原基の形成が不全となることを明らかとした。次に、TRAF6欠損線維芽細胞に種々のTRAF6変異体を発現させ、IL-1やLPS刺激依存性のNFκB及びMAPKの活性化を解析し、TRAF6の機能部位を同定した。そして、TRAF6N末端Zn結合領域中に三つの区別されうる機能部位が存在することを明らかにした。またTRAF6結合分子、TIFAを同定した。TIFAはTRAF6と恒常的に結合しているのに対してIRAK-1とはIL-1刺激依存的に結合した。即ちTIFAはIL-1シグナルにおけるTRAF6とIRAK-1のリンカータンパク質であることを示した。

1. Fas induction, activation of Ras/ERK, activation of NF-kB and inhibition of Fas induction. In addition, the development of HTLV-1 and its gene product Tax-c-FLIP is strongly induced by Fas-1 and inhibited by Fas-1. 2. The new regulation of SR-PSOX activity and the new regulation of CXCR6 activity and NKT activity. SR-PSOX can neutralize the gluttonous function of bacteria and analyze the gluttonous function of bacteria. 3. CD40 is the key factor for TRAF6 activation. The formation of LTa1b2 in the wild type is incomplete. In addition, the expression of TRAF6 gene in cultured cells with TRAF6 deficiency, the analysis of IL-1 and LPS dependent NFκB and MAPK activation, and the identification of TRAF6 functional sites were also discussed. There are three distinct functional sites in the Zn binding domain of TRAF6 N-terminal. TRAF6 binding molecule, TIFA binding molecule TIFA 6 and IL-1 stimulus-dependent binding That is to say, TIFA is the best way to improve the quality of IL-1.

项目成果

Naito, A.: "TRAF6-deficient mice display hypohidrotic ectodermal dysplasia"Proc Natl Acad Sci USA. 99. 8766-8771 (2002)

Naito, A.：“TRAF6 缺陷小鼠表现出少汗性外胚层发育不良”Proc Natl Acad Sci USA。

Takatsuna, H.: "Identification of TIFA as an adapter protein that links TRAF6 to IRAK-1_in_IL-1 receptor signaling"J.Biol.Chem. (in press). (2003)

Takatsuna, H.：“鉴定 TIFA 作为连接 TRAF6 与 IRAK-1_in_IL-1 受体信号转导的衔接蛋白”J.Biol.Chem。

Takahiro Oh Yama, その間3名 Kazuhiro Sakamaki: "Reduction of thymocyte numbers in transgenic mice expressing viral FLICE-inhibitory protein in a Fas-independent manner"Microbiol.Immuno. 44. 289-297 (2000)

Takahiro Oh Yama，其他 3人 Kazuhiro Sakamaki：“以不依赖于 Fas 的方式表达病毒 FLICE 抑制蛋白的转基因小鼠中胸腺细胞数量的减少”Microbiol.Immuno. 44. 289-297 (2000)。

Akiyama T., Gohda J., Shibata S., Nomura Y., Azuma S., Ohmori Y., Sugano S., Arai H., Yamamoto T., Inoue J: "Mammalian homologue of E.coli Ras-like GTPase(ERA) is a possible apoptosis regulator with RNA binding activity"GenesCells. 6. 987-1001 (2001)

Akiyama T.、Gohda J.、Shibata S.、Nomura Y.、Azuma S.、Ohmori Y.、Sugano S.、Arai H.、Yamamoto T.、Inoue J：“大肠杆菌 Ras 样 GTP 酶的哺乳动物同源物

Inoue,J, その間5名 Yamamoto,T: "Tumor necrosis factor receptor-associated factor(TRAF) family : adapter proteins that mediate cytokine signaling"Exp.Cell Res. 254. 14-24 (2001)

Inoue，J，其他五人 Yamamoto，T：“肿瘤坏死因子受体相关因子 (TRAF) 家族：介导细胞因子信号转导的接头蛋白”Exp.Cell Res. 254. 14-24 (2001)