Fasを介するアポトーシスシグナル抑制による細胞がん化分子機構の解析

抑制Fas介导的细胞凋亡信号导致细胞癌变的分子机制分析

• 批准号: 15024234
• 负责人: 米原 伸
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024234/
• 关键词: 遺伝子; 癌; 細胞・組織; シグナル伝達

(1)Fasを発現するが、Fas誘導アポトーシスに耐性を獲得しているOsteosarcoma由来細胞株において、Fas抵抗性を獲得する分子メカニズムを解析し、cellular FLIP (c-FLIP : FADD-like ICE proteaese inhibitor)の発現が必要十分であることを示した。すなわち、c-FLIPの発現をRNAi法によって強く抑制すると、Osteosarcoma由来細胞株OSTやU2 OSがFas刺激に感受性化することを見いだした。しかし、Tリンフォーマ由来細胞株MOLT4では、c-FLIPの発現を抑制しても、Fas感受性を誘導することはできず、がん細胞がFas誘導アポトーシスに耐性を準得するメカニズムとして、c-FLIP以外の分子機構の存在することも示した。(2)未分化細胞の増殖と維持に必要なレセプターチロシンキナーゼc-kitは活性化型変異ががんを誘導するが、c-kitからの刺激を細胞が受けることによって、Fasの発現が強く抑制されることを明らかにした。また、このときPI3キナーゼからAktの活性化が必須であることを示した。このような減少が、in vivoで機能することは、c-kit変異マウスWvマウスとFasKOマウスを交配させて作製した変異マウスでは、精巣における未分化細胞の減少が抑制されることを見いだすことによって示された。

(1)Fas expression, Fas induction, Fas resistance, molecular mechanisms for expression of Fas resistance, cellular FLIP (c-FLIP : FADD-like ICE protein inhibitor) are essential for the development of Osteosarcoma. The expression of c-FLIP was strongly inhibited by RNAi, and Osteosarcoma derived cell line OST and U2OS were susceptible to Fas stimulation. The expression of c-FLIP was inhibited and Fas sensitivity was induced in MOLT4 cells, indicating the presence of molecular mechanisms other than c-FLIP. (2)The proliferation and maintenance of undifferentiated cells are necessary for the induction of c-kit activation, and the stimulation of cells by c-kit activation is strongly inhibited. The activation of Akt must be carried out in the following ways: The decrease in the number of undifferentiated cells in vivo was inhibited by c-kit.

项目成果

Imai, T.その間10名, Yonehara, S.: "FR901228 induces tumor regression associated with induction of Fas ligand and activation of Fas signaling in human osteosarcoma cells."Oncogen. 22. 9231-9242 (2003)

Imai, T., Yonehara, S.：“FR901228 诱导与人骨肉瘤细胞中 Fas 配体的诱导和 Fas 信号传导相关的肿瘤消退。”Oncogen。22. 9231-9242 (2003)

Shimaoka, T.その間9名, Yonehara, S.: "Cutting Edge : SR-PSOX/CXC chemokine ligand 16 mediates bacterial phagocytosis by APCs through its chemokine domain."J Immunol. 171. 1647-1651 (2003)

Shimaoka, T. 和 Yonehara, S.：“前沿：SR-PSOX/CXC 趋化因子配体 16 通过其趋化因子结构域介导 APC 的细菌吞噬作用。”171. 1647-1651 (2003)

Shimaoka, T.その間10名, Yonehara, S.: "Cell surface-anchored SR-PSOX/CXC chemokine 16 mediates firm adhesion of CXC chemokine receptor 6-expressing cells."J Leukoc Biol. 75. 267-274 (2004)

Shimaoka, T. 和其他 10 人，Yonehara, S.：“细胞表面锚定的 SR-PSOX/CXC 趋化因子 16 介导 CXC 趋化因子受体 6 表达细胞的牢固粘附。”J Leukoc Biol. 75. 267-274 (2004)

Sakata, S.その間6名, Yonehara, S.: "Involvement of death receptor Fas in germ cell degeneration in gonads of Kit-deficient W^v/W^v mutant mice."Cell Death Differ. 10. 676-686 (2003)

Sakata, S. 和其他 6 人，Yonehara, S.：“死亡受体 Fas 参与 Kit 缺陷型 W^v/W^v 突变小鼠性腺的退化。”细胞死亡差异 10. 676-686（ 2003）

Yonehara, S.: "PREFACE : To reviews on physiological and pathological roles of cell death."Cell Struct Funct. 28. 1-2 (2003)

Yonehara, S.：“前言：回顾细胞死亡的生理和病理作用。”细胞结构功能。