細胞外からのアポトーシス誘導シグナル制御による細胞がん化分子機構の解析

控制细胞外凋亡诱导信号分析细胞癌变的分子机制

• 批准号: 17014048
• 负责人: 米原 伸
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014048/
• 关键词: 遺伝子; 癌; 細胞・組織; シグナル伝達; 生体分子

我々は、TGF-βが誘導する胃上皮由来細胞株のアポトーシスに、Smad→Bim→caspase-9経路が必須であることを示してきた。今年度は、caspase-9 KO新生児マウスとBim KO新生児マウスの胃上皮を組織科学的に解析し、これらの胃上皮ではTUNEL染色陽性のアポトーシス細胞の数が強く減少し、胃上皮の過形成が認められることを示した。TGF-βが生体内の胃上皮細胞においてSmad→Bim→caspase-9の経路でアポトーシスを誘導することを明らかにした。次に、TGF-βによる細胞増殖抑制作用のみが認められアポトーシス誘導シグナルが発動されない細胞では、アポトーシス誘導シグナルと同時にアポトーシスを阻害するシグナルが導入されている可能性を検証した。TGF-βによる細胞増殖抑制作用のみが認められるマウスB細胞株A20において、TGF-βが活性化を誘導するMEK(ERK)、PI3キナーゼ(Akt)、p38マップキナーゼやJNKの阻害剤を加えることにより、TGF-βがアポトーシスを誘導するようになるかを解析した。その結果、JNK阻害剤存在下においてのみ、TGF-βがアポトーシスを誘導できることを示し、TGF-βはJNKの活性化を介して自らが導入するアポトーシス誘導シグナルを阻害することを明らかとした。また、マウス脾臓由来Bリンパ球においても、JNK阻害条件下においてTGF-βがアポトーシスを誘導できることを示し、Bim KOマウス由来脾臓B細胞ではJNKを阻害してもTGF-βはアポトーシスを誘導できないことを示した。この系でもTGF-βがBimを介してアポトーシスを誘導することを明らかとした。

The expression of Smad→Bim→caspase-9 pathway in gastric epithelial-derived cell lines induced by TGF-β is essential. This year, caspase-9 KO neonate cells and Bim KO neonate cells in gastric epithelium were analyzed histologically, and the number of TUNEL positive cells in gastric epithelium was significantly reduced. TGF-β gene expression in gastric epithelial cells in vivo was induced by Smad→Bim→caspase-9 pathway. In addition, TGF-β-induced inhibition of cell proliferation was identified as a possible mechanism for cell proliferation inhibition. The inhibition of TGF-β on cell proliferation in B cell line A20 was investigated. The inhibition of MEK(ERK), PI3 (Akt), p38 (Akt) and JNK was induced by TGF-β. As a result, in the presence of JNK inhibitors, TGF-β can induce apoptosis, and TGF-β can induce apoptosis. The expression of TGF-β is induced by B cells under JNK inhibition. This is the first time I've seen a TGF-beta.

项目成果

Sensitization of osteosarcoma cells to death receptor-mediated apoptosis by HDAC inhibitors through downregulation of cellular FLIP

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4401507
• 发表时间: 2005-01-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Watanabe, K;Okamoto, K;Yonehara, S
• 通讯作者: Yonehara, S

Transforming growth factor _-dependent sequential activation of Smad, Bim, and caspase-9 mediates physiological apoptosis in gastric epithelial cells.

转化生长因子依赖的 Smad、Bim 和 caspase-9 的顺序激活介导胃上皮细胞的生理性凋亡。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol Cell Biol 25
• 作者: Ohgushi M;Kuroki S;Fukamachi H;O'Reilly LA;Kuida K;Strasser A;Yonehara S.
• 通讯作者: Yonehara S.

Viral FLIP enhances Wnt signaling downstream of stabilized beta-catenin, leading to control of cell growth.

病毒 FLIP 增强稳定的 β-连环蛋白下游的 Wnt 信号传导，从而控制细胞生长。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Mol Cell Biol 25
• 作者: Nakagiri S;Murakami A;Takada S;Akiyama T;Yonehara S.
• 通讯作者: Yonehara S.

Human T-cell leukemia virus type-I oncoprotein Tax inhibits Fas-mediated apoptosis by inducing cellular FLIP through activation of NF-kB

人 T 细胞白血病病毒 I 型癌蛋白 Tax 通过激活 NF-kB 诱导细胞 FLIP 抑制 Fas 介导的细胞凋亡

• 发表时间: 2006
• 期刊: Genes to Cells 11
• 作者: Okamoto;K.;et. al.
• 通讯作者: et. al.

The tumor suppressor WARTS activates the Omi/HtrA2-dependent pathway of cell death

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208682
• 发表时间: 2005-08-11
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Kuninaka, S;Nomura, M;Saya, H
• 通讯作者: Saya, H