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哺乳類細胞における損傷乗り越えDNA複製の分子機構

哺乳动物细胞DNA复制克服损伤的分子机制

基本信息

批准号：
12143204
负责人：
益谷央豪
金额：
$ 19.9万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

高発癌性の遺伝疾患のひとつである色素性乾皮症バリアント(XP-V)群の患者では、損傷DNAの複製機構に異常がある。本申請者は、XPV責任遺伝子産物であるDNAポリメラーゼηを同定し、これが、紫外線損傷DNAを鋳型として複製を行えるDNA合成酵素であることを明らかにし、ヒトにおける損傷DNAに対する防御機構のひとつとして損傷乗り越えDNA複製機構が重要な役割を担っていることを明らかにし、損傷乗り越えDNA複製研究という分野を切り開いてきた。これまでの研究の中で、本分野における重要な問題点として、DNAポリメラーゼηによるDNA合成の忠実度は本質的に低いものであり、その反応を損傷DNAの乗り越え複製に限局するメカニズムがあるであろうこと、また、DNAポリメラーゼηと類似したDNAポリメラーゼが複数存在し、これらを制御するメカニズムがあるであろうことなどを示してきた。本年度は、特に、これらの問題点に対して顕著な成果を挙げた。具体的には、DNAポリメラーゼηのDNA結合能について解析を行い、DNAポリメラーゼηが損傷に対して正しいヌクレオチドを重合することによりDNAポリメラーゼηとDNAとの結合が安定化されること、この安定化は重合されたヌクレオチドが正しい場合にのみ認められ、誤ったヌクレオチドを重合した場合には認められないこと、また、この安定化は、損傷を通過して二つ目のヌクレオチドを重合するまで維持されること、そして、このふたつめのヌクレオチドが重合されることにより複製型のDNAポリメラーゼが伸長反応を行えるようになることを示した。これらの結果より、DNAポリメラーゼη自身のDNA結合能により、DNAポリメラーゼηの反応が必要最小限に限定されていることが示された。一方で、DNAポリメラーゼηと他のタンパク質問の相互作用について検討し、DNAポリメラーゼηとREV1との間に物理的な相互作用を見出した。REV1はDNAポリメラーゼηと同じくYファミリーに分類されるDNA合成酵素であり、この相互作用が損傷乗り越えDNAポリメラーゼの使い分けにおいて重要と考えられる。

Patients with the xeroderma pigmentosum Xeroderma pigmentosum (XP-V) group, which is a genetic disease caused by high cancer, have an abnormality in the DNA replication mechanism. The applicant is responsible for XPV's legacy products, DNA ポリメラーゼηを同定し, これが, and ultraviolet rays Damage DNA を鋳 type として replication を row えるDNA synthesis enzyme であることを明らかにし、ヒトにおけDamage to the DNA's defense mechanism is important and the DNA replication mechanism is important. The research on the DNA replication of the DNA replication research on the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage caused by the damage to the DNA replication research.これまでの中でで, 本分野におけるimportant issue として, DNA ポリメラーゼηによるThe degree of fidelity of DNA synthesis, the essential nature of DNA synthesis, the low limit of replication, and the resistance to damage to DNA. bureau するメカニズムがあるであろうこと、また、DNAポリメラーゼηとsimilar to したDNAポリメラーゼが plural existence し, これらをcontrol するメカニズムがあるであろうことなどを时してきた. This year's special problems and achievements have been solved. Specific analysis of DNA binding energy and DNA binding energy , DNA damage and damage are the same DNA binding and stabilization DNA binding , この stabilization は coincidence されたヌクレオチドが正しい occasion にのみ cognize められ, wrongったヌクレオチドを coincident した occasion には recognized められないこと, また, この安The stabilization and damage are maintained through the combination of the two objects and the overlap.こと、そして、このふたつめのヌクレオチドが coincident されることによりFu The shape of the DNA DNA is extended and reversed. D NAポリメラーゼηのの濜がnecessary minimum limitにlimitされていることがshowsされた. One side, DNA ポリメラーゼηとhim のタンパクquestion のinteraction について検 Discussionし、DNA ポリメラーゼとREV1 とのにphysical なinteraction を见出した. REV1はDNA DNA synthesis enzymeであり, このinteraction がdamage multiplied by りOver えDNA ポリメラーゼのmake い分けにおいてimportant とtest えられる.