連続型分子骨格構築を機軸とする生物活性複素環天然物およびその類縁体の合成

基于连续分子骨架构建的生物活性杂环天然产物及其类似物的合成

• 批准号: 13029002
• 负责人: 橋本 俊一
• 金额: $ 41.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13029002/
• 关键词: ザラゴジン酸C; スクアレン合成酵素阻害物質; 1,3-双極付加環化反応; オレフィンクロスメタセシス; ピンナトキシンA; Ca^<2+>チャネル活性化作用; 分子内ヘテロMichael反応; Diels Alder反応; 両性イオン性ポリエーテル; ジスピロケタール; ビシクロ環構築; Diels-Alder反応; α-メチレンラクトン; リチウムメトキシド

ザラゴジン酸類はMerck社及びGlaxo社により単離・構造決定された史上最強のスクアレン合成酵素阻害物質である。我々はこれまでに、カルボニルイリドの1,3-双極付加環化により得たビシクロ化合物から立体選択的ジヒドロキシル化反応等を経てコア部分を構築することに成功している。本年度は側鎖の伸張法の検討を行なった結果、クロスカップリング法としてオレフィンクロスメタセシスが唯一有効であることが分かった。この際、コア部分の二量体の生成は認められなかった。カップリング生成物の二重結合を還元後、C6位のベンジル基を除去して得られる化合物はCarreiraらの合成中間体であり、アシル側鎖導入と保護基の除去を経てザラゴジン酸Cの第二世代全合成を達成した。本合成法はコア部分を修飾した誘導体合成に適用可能な柔軟なものであり、現在コア部2位酸素原子を炭素原子で置き換えた誘導体合成に展開中である。ピンナトキシンAは上村らにより単離・構造決定された両性イオン性大環状ポリエーテルであり、Ca^<2+>チャネル活性化作用を示す。我々は既に、二重ヘミケタール形成/分子内ヘテロMichael反応を用いるとジスピロケタール部が立体選択的に得られることを見い出し、BCDEF環部の立体選択的な合成を達成している。本年度はC7-C9位に相当する三炭素ユニットの導入及びG環構築を行なった。試行錯誤の結果、C7-C9位部分はフェニルプロパルギルスルフィドのリチウム塩を用いることで導入した。C31位のTBS基を除去してジエンへと変換し、α-メチレンラクトンとのDiels-Alder反応を行なったところ、望みとするエキソ付加生成物が若干優先して得られることが分かった。これにより全合成に必要な全ての炭素原子の導入及び不斉炭素の構築が完了したことになる。現在、全合成達成に向けた変換を検討中である。

The most powerful synthetic enzyme-inhibiting substance in the history of the ザラゴジン acid type, Merck Corporation and びGlaxo Corporation, is separated and structured. We obtained たビシクロ compound by cyclizing 々はこれまでに and カルボニルイリドの1,3-bipolar addition cyclization of によりThe three-dimensional selection of the ジヒドロキシルジをれてコアpart of the を経てコアsuccessfully constructed the することにしている. This year's results of the side lock stretching method and the クロスカップリング methodとしてオレフィンクロスメタセシスが is only valid であることが分かった.この记、コアPart of the two-dimensional body of the generation of the は recognized められなかった. After reducing the double bond of the カップリング product, the カベンジル base at the C6 position was removed, and the られる compound, Carreira, was obtained. The second-generation total synthesis of らのsynthetic intermediates であり and アシル side lock introduction and removal of protective groups and を経てザラゴジン acid C was completed. This synthesis method is applicable to the synthesis of the inducer with the modification of part of the ココア part, which can be used for the synthesis of the soft なものであり, and the carbon atoms at the 2-position acid atoms of the コア part are currently being replaced by the えた inducer synthesis.ピンナトキシンAは上村らにより単・STRUCTURE DETERMINED された両性イオン大Cyclic ポリエーテルであり, Ca^<2+> チャネル activation effect is shown. My 々はに、Double ヘミケタール formation / intramolecular ヘテロMichael reaction を Use いるとジスピロケターThe three-dimensional selection of the ring part is the same as the three-dimensional selection of the three-dimensional selection. This year, the C7-C9 position is equivalent to the introduction of the three-carbon carbon fiber and the construction of the G-ring. As a result of trial and error, the C7-C9 bit part was imported using the いることでした. C31-position のTBS base してジエンへと変changeし, α-メチレンラクトンとのDiels-Ald er 応を行なったところ, Hope みとするエキソpaid added product が some priority して got られることが分かった. The introduction of all necessary carbon atoms and the construction of carbon atoms are completed in the total synthesis of これにより. Now, the full synthesis has been completed, and it has been replaced by a new one.

项目成果

H.Saito et al.: "Enantio-and Diastereoselective Synthesis of cis-2-Aryl-3-methoxycarbonyl-2,3-dihydrobenzofurans via the Rh(II)-Catalyzed C-H Insertion Process"Organic Letters. 4. 3887-3890 (2002)

H.Saito 等人：“通过 Rh(II) 催化的 C-H 插入过程对顺-2-芳基-3-甲氧基羰基-2,3-二氢苯并呋喃进行对映和非对映选择性合成”有机快报。

S. Kitagaki et al.: "Enantiocontrol in Tandem Allylic Sulfonium Ylide Generation and [2,3]-Sigmatropic Rearrangement Catalyzed by Chiral Dirhodium(II) Complexes"Heterocycles. 54. 623-628 (2001)

S. Kitagaki等人：“手性二铑(II)配合物催化的串联烯丙基锍叶立德生成和[2,3]-Sigmatropic重排的对映控制”杂环。

T. Takahashi et al.: "Catalytic Asymmetric Synthesis of 1,1'-Spirobiindan-3,3'-dione via a Double Intramolecular C-H Insertion Process"Chemical Communications. 1604-1605 (2001)

T. Takahashi 等人：“通过双分子内 C-H 插入过程催化不对称合成 1,1-Spirobiindan-3,3-二酮”Chemical Communications。

Tsuda, T.et al.: "Direct and Stereoselective Construction of β-Mannosidic Linkages Capitalizing on 4,6-O-Benzylidene-Protected D-Mannopyranosyl Diethyl Phosphite"Heterocycles. 59・2. 509-515 (2003)

Tsuda, T. 等人：“利用 4,6-O-亚苄基保护的 D-甘露糖基亚磷酸二乙酯直接和立体选择性构建 β-甘露糖苷键” 59・2。

Anada, M.et al.: "A New Dirhodium(II) Carboxamidate Complex as a Chiral Lewis Acid Catalyst for Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reactions"Angewandte Chemie Internal Edition. 43(印刷中). (2004)

Anada, M.等人：“一种用于对映选择性杂狄尔斯-阿尔德反应的手性路易斯酸催化剂的新型二铑(II)酰胺酯络合物”Angewandte Chemie Internal Edition 43（出版中）。