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変異HIVをターゲットとするダブルドラッグ型阻害剤のデザインと開発研究

変異HIVをターゲットとするダブルドラッグ型阻害剤のデザインと開発研究
针对突变HIV的双药抑制剂的设计与开发研究
批准号：
13015224
负责人：
木曽 良明
金额：
$1.47万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2001 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13015224/
关键词：
HIVプロテアーゼ阻害剤エイズ治療薬ペプチドミメティック抗ウイルス薬ドラッグデザイン薬剤耐性ダブルドラッグ酵素・阻害剤複合体

项目摘要

项目成果

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我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,ジペプチドKNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成を行った.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.
期刊论文(7)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Mitsunobu Doi: "KNI-272, a highly selective and potent petidic HIV protease inhibitor"Acta Crystallographica. C57(11). 1333-1335 (2001)
Mitsunobu Doi：“KNI-272，一种高度选择性和有效的 HIV 蛋白酶抑制剂”Acta Crystallographa。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Myeong-cheol Song: "Design and synthesis of new inhibitors of HIV-1 protease dimerization with con-formationally constrained templates"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 11(18). 2465-2468 (2001)
Mung-cheol Song：“利用构象约束模板设计和合成 HIV-1 蛋白酶二聚化的新型抑制剂”生物有机药物化学快报。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600
Hikaru Matsumoto：“抗 HIV 双药的设计、合成和生物学评价：HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解接头的缀合物”生物有机药物化学。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
鈴木紘一: "タンパク質分解の不思議:こわれなくてもこわれすぎてもいけない"クバプロ. 187 (2001)
Koichi Suzuki：“蛋白质降解之谜：它不应该分解或分解太多”Kuba Pro 187 (2001)。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 7 条
    難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究
    • 批准号：
      08F08454
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $0.38万
    • 财政年份：
      2008
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究
    • 批准号：
      07F07457
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2007
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究
    • 批准号：
      06F06455
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.47万
    • 财政年份：
      2006
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究
    • 批准号：
      05F05437
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for JSPS Fellows
    • 资助金额：
      $1.54万
    • 财政年份：
      2005
    • 负责人：
      木曽 良明
    • 依托单位：
      Kyoto Pharmaceutical University
    海外基金