変異HIVをターゲットとするダブルドラッグ型阻害剤のデザインと開発研究

针对突变HIV的双药抑制剂的设计与开发研究

• 批准号: 13015224
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13015224/
• 关键词: HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; ドラッグデザイン; 薬剤耐性; ダブルドラッグ; 酵素・阻害剤複合体

我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,ジペプチドKNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成を行った.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.

We are looking forward to meeting you at the end of the day. This low molecular weight HIV inhibitor is expected to be the next generation of anti-HIV drugs in the development of the United States.HIV inhibitor is expected to be the first to achieve the initial goal of "desperate patients hope" with therapy, and a large number of doses are needed to overcome side effects. Therefore, the ideal HMC should be prepared with selected HIV-inhibiting agents, and in order to develop high-, medium-and low-dose anti-HIV drugs that are resistant to tissue migration, selected KNI-727 and KNI-764 have high HIV-inhibiting activity. The KNI-764 is a thermodynamic analysis of enzyme binding, showing that different HIV binding abilities remain high, tolerance is high, and the possibility of overcoming them is high. In addition, the reverse transcription enzyme inhibitor and the anti-cell membrane permeability are optimized, and the third generation of the resistance to the anti-cell enzyme inhibitor and the synthesis of the anti-cell enzyme inhibitor and the synthesis of the anti-cell enzyme inhibitor are optimized. As a result, KNI-727 and the reverse transcription enzyme inhibitor AZT have been shown to have high anti-HIV activity in combination with KNI-1039. Under the same conditions, KNI-727 and AZT can be decomposed and regenerated in vivo.

项目成果

Mitsunobu Doi: "KNI-272, a highly selective and potent petidic HIV protease inhibitor"Acta Crystallographica. C57(11). 1333-1335 (2001)

Mitsunobu Doi：“KNI-272，一种高度选择性和有效的 HIV 蛋白酶抑制剂”Acta Crystallographa。

Myeong-cheol Song: "Design and synthesis of new inhibitors of HIV-1 protease dimerization with con-formationally constrained templates"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 11(18). 2465-2468 (2001)

Mung-cheol Song：“利用构象约束模板设计和合成 HIV-1 蛋白酶二聚化的新型抑制剂”生物有机药物化学快报。

Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600

Hikaru Matsumoto：“抗 HIV 双药的设计、合成和生物学评价：HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解接头的缀合物”生物有机药物化学。

鈴木紘一: "タンパク質分解の不思議:こわれなくてもこわれすぎてもいけない"クバプロ. 187 (2001)

Koichi Suzuki：“蛋白质降解之谜：它不应该分解或分解太多”Kuba Pro 187 (2001)。

Adrian Velazquez-Campoy: "The binding energetics of first-and second-generation HIV-protease inhibitors : implications for drug design"Archives of Biochemistry and Biophysics. 390(2). 169-175 (2001)

Adrian Velazquez-Campoy：“第一代和第二代 HIV 蛋白酶抑制剂的结合能量：对药物设计的影响”生物化学和生物物理学档案。