腸管腔内微生物抗原に対する免疫寛容調節の解析とその破綻に基づく疾患モデルの解析

针对肠道微生物抗原的免疫耐受调节分析及基于其分解的疾病模型分析

• 批准号: 14021048
• 负责人: 若月 芳雄
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021048/
• 关键词: 炎症性腸疾患; サイトカイン; 免疫寛容; 粘膜免疫; 免疫制御; 潰瘍性大腸炎; 疾患モデル; 炎症

本研究は,原因不明の難治性慢性疾患であるヒト炎症性腸疾患(IBD)の新規動物モデルを作成して、管腔内微生物性抗原に対する宿主T細胞の反応が病態形成に直接的に関与していることを証明するものである。これまで、この疾患の発症機序に関して抗原特異的な病態解析は方法的な困難があり不可能であった。我々は、様々な遺伝学的手法と、解析可能な実験腸炎モデルを作成することにより、宿主の腸管腔内微生物性抗原に対する免疫反応と招来される腸炎の組織学的性状について比較検討した。我々は、BALB/c,SCIDマウスに卵白アルブミンに対して特異的なT細胞抗原受容体を強制発現するマウス(OVA-TCR-Tg)のCD4細胞を移入し、抗原を発現す大腸菌(ECOVA)を感染させることにより、抗原特異的にヒトの潰瘍性大腸炎類似の腸炎を誘導する事に成功した(Int mmunol,2001)。このモデルを用いて、IBDが成立するための条件と発症を抑制する細胞群を明らかにしている。このモデルに認められる腸炎は大腸粘膜内リンパ濾胞の腫大を特徴とし、陰窩膿瘍形成や杯細胞の消失、腺管構造の破壊を特徴とする。OVA特異的なTh2細胞単独でも腸炎は発症し、その臨床経過、組織像はTh1細胞を移入して発症する腸炎とは異なっていた。さらに、本モデルは腸炎発症に至る宿主の免疫反応、とくに抗原特異的CD4T細胞の局在を同定することが可能である。腸炎惹起性T細胞はリンパ濾胞でクローンの拡大が起こり、Th1タイプとTh2タイプの腸炎惹起性T細胞でその局在が異なるというこれまでのモデルでは得られなかった新たな知見が明らかになった(Gastroenterology 2002)。このモデルから得られる知見は、腸管粘膜部での管腔内微生物性抗原に対する免疫寛容の成立・維持機構と、寛容の破綻に基礎を置く病理変化の分子・細胞機序を明らかにするとともに、ヒトの難治性腸炎の発病機序、抗原特異的治療法・炎症惹起性T細胞を標的とする治療法の開発のうえで重要な知見を与えるものと考える。

は, unexplained の refractory chronic で あ る ヒ ト inflammatory bowel disease (IBD) の new rules on animal モ デ ル を made し て, tube cavity microbial antigens に す seaborne る host t-cell の anti 応 が pathological form に directly に masato and し て い る こ と を prove す る も の で あ る. The pathogenesis of <s:1> れまで and <s:1> pathogenic diseases に is related to the な difficulty of antigen-specific な pathological analysis <e:1> methods な があ があ であった is impossible であった. I 々 は, others 々 な heritage 伝 learn tactics could と, analytic な be 験 enteritis モ デ ル を made す る こ と に よ り, host of の bowel lumen microbe antigen に す seaborne る immune against 応 と recruit さ れ る enteritis の histological traits に つ い て compare beg し 検 た. I 々 は, BALB/c, SCID マ ウ ス に albumen ア ル ブ ミ ン に し seaborne て specific な T cell antigen by body を forced 発 す modern る マ ウ ス (OVA - TCR - Tg) の を CD4 cells into し, antigen を 発 now す coliform (ECOVA) を infection さ せ る こ と に よ り, antigen specific に ヒ ト の ulcerative colitis similar <s:1> enteritis を induces する event に success た(Int mmunol,2001). こ の モ デ ル を with い て founded, IBD が す る た め の conditions と 発 disease を inhibit す る cells を Ming ら か に し て い る. こ の モ デ ル に recognize め ら れ る enteritis は inside large intestine mucosa リ ン パ follicular の swelling を, 徴 と し の, Yin fossa abscess formation や cup cells disappeared, the gland structure の broken 壊 を, 徴 と す る. OVA specific な 単 Th2 cells alone で も enteritis は 発 disease し, そ の clinical 経, organizations like は を Th1 cells into し て 発 disease す る enteritis と は different な っ て い た. さ ら に, this モ デ ル は に 発 complication to る の host immune 応, と く に antigen specific CD4T cells の bureau with fixed in を す る こ と が may で あ る. Enteritis provoked sexual T cells は リ ン パ follicular で ク ロ ー ン の company, since big が こ り, Th1 タ イ プ と Th2 タ イ プ の enteritis provoked sexual T cells で そ の bureau in が な る と い う こ れ ま で の モ デ ル で は must ら れ な か っ た new た な knowledge が Ming ら か に な っ た (Gastroenterology 2002). こ の モ デ ル か ら have ら れ る knowledge は, bowel mucosa で の tube cavity microorganisms antigen に す seaborne る immune understanding let の was set up, maintain institutions と flaw, understanding let の に foundation を buy く pathological variations の molecular, cellular machine sequence を Ming ら か に す る と と も に, ヒ ト の refractory enteritis の 発 pathogenesis sequence, antigen specific therapy, inflammation, provoking sexual T cells を mark と す The development of る treatment methods <e:1> うえで important な knowledge を and える <s:1> と と study える.

项目成果

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "A liver tolerates to a portal antigen by generating CD11c+ cells which select regulatory CD4+ T cells via apoptosis"Hepatology. (In press). (2003)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“肝脏通过生成 CD11c 细胞来耐受门静脉抗原，这些细胞通过凋亡选择调节性 CD4 T 细胞”肝病学。

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Helper CD4+ T cells for IgE response to a dietary antigen develop in the liver"Journal of Allergy and Clinical Immunology. (In press). (2003)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“肝脏中形成对膳食抗原产生 IgE 反应的辅助 CD4 T 细胞”过敏与临床免疫学杂志。

Masaru Yoshida, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Differential localization of colitogenic Th1 and Th2 cells monospecific toa micro flora-associated antigen in mice"Gastroenterology. 123・6. 1949-1961 (2002)

Masaru Yoshida、Yoshio Wakatsuki 等人：“对小鼠微生物菌群相关抗原单特异性的致结肠炎 Th1 和 Th2 细胞的差异定位”胃肠病学 123・6（2002 年）。

Toshiyuki Itoh, Yoshio Wakatsuki, et al.: "A coordinated cytotoxic effect of IFN-g and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis"Helicobacter. (In press). (2003)

Toshiyuki Itoh、Yoshio Wakatsuki 等人：“IFN-g 和交叉反应性抗体在幽门螺杆菌胃炎发病机制中的协调细胞毒性作用”

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Administration of an antigen at a high dose generates regulatory CD4+ T cells expressing CD95 ligand and secreting IL-4 in the liver"J Immunology. 168. 2188-2199 (2002)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“高剂量施用抗原会在肝脏中产生表达 CD95 配体并分泌 IL-4 的调节性 CD4 T 细胞”J 免疫学。