腸管腔内微生物抗原に対する免疫寛容調節の解析とその破綻に基づく疾患モデルの解析

针对肠道微生物抗原的免疫耐受调节分析及基于其分解的疾病模型分析

• 批准号: 14021048
• 负责人: 若月 芳雄
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021048/
• 关键词: 炎症性腸疾患; サイトカイン; 免疫寛容; 粘膜免疫; 免疫制御; 潰瘍性大腸炎; 疾患モデル; 炎症

本研究は,原因不明の難治性慢性疾患であるヒト炎症性腸疾患(IBD)の新規動物モデルを作成して、管腔内微生物性抗原に対する宿主T細胞の反応が病態形成に直接的に関与していることを証明するものである。これまで、この疾患の発症機序に関して抗原特異的な病態解析は方法的な困難があり不可能であった。我々は、様々な遺伝学的手法と、解析可能な実験腸炎モデルを作成することにより、宿主の腸管腔内微生物性抗原に対する免疫反応と招来される腸炎の組織学的性状について比較検討した。我々は、BALB/c,SCIDマウスに卵白アルブミンに対して特異的なT細胞抗原受容体を強制発現するマウス(OVA-TCR-Tg)のCD4細胞を移入し、抗原を発現す大腸菌(ECOVA)を感染させることにより、抗原特異的にヒトの潰瘍性大腸炎類似の腸炎を誘導する事に成功した(Int mmunol,2001)。このモデルを用いて、IBDが成立するための条件と発症を抑制する細胞群を明らかにしている。このモデルに認められる腸炎は大腸粘膜内リンパ濾胞の腫大を特徴とし、陰窩膿瘍形成や杯細胞の消失、腺管構造の破壊を特徴とする。OVA特異的なTh2細胞単独でも腸炎は発症し、その臨床経過、組織像はTh1細胞を移入して発症する腸炎とは異なっていた。さらに、本モデルは腸炎発症に至る宿主の免疫反応、とくに抗原特異的CD4T細胞の局在を同定することが可能である。腸炎惹起性T細胞はリンパ濾胞でクローンの拡大が起こり、Th1タイプとTh2タイプの腸炎惹起性T細胞でその局在が異なるというこれまでのモデルでは得られなかった新たな知見が明らかになった(Gastroenterology 2002)。このモデルから得られる知見は、腸管粘膜部での管腔内微生物性抗原に対する免疫寛容の成立・維持機構と、寛容の破綻に基礎を置く病理変化の分子・細胞機序を明らかにするとともに、ヒトの難治性腸炎の発病機序、抗原特異的治療法・炎症惹起性T細胞を標的とする治療法の開発のうえで重要な知見を与えるものと考える。

This study demonstrates the direct role of intraluminal microbial antigens in the pathogenesis of refractory chronic diseases of unknown origin in inflammatory bowel disease (IBD) in new animal models. It is impossible to analyze the disease mechanism related to antigen specific pathologies. We have developed a comparative study of the histological characteristics of enteritis caused by immune responses to microbial antigens in the intestinal lumen of the host. We have successfully induced specific T cell antigen receptors (OVA-TCR-Tg) into CD4 cells infected with E. coli (ECOVA), and antigen-specific E. coli like enteritis (Int Munol,2001). The cell population is clearly inhibited by the presence of these conditions and the presence of IBD. This disease is characterized by enlargement of the filter cells in the mucosa of the large intestine, pustular formation in the vulva, disappearance of the cup cells, and disruption of the glandular structure. OVA-specific Th2 cells are involved in inflammatory diseases, clinical symptoms, and histologic findings such as Th1 cell migration. The immune response of the host to inflammatory disease and the status of antigen-specific CD4 T cells may be different. Enteritis-causing T cells are isolated from the cells, and the T cells are isolated from the cells.(Gastroenterology 2002) The establishment of immune tolerance, maintenance mechanism, tolerance gap, pathological molecular change, cellular mechanism, pathogenesis, antigen-specific therapy, inflammation-inducing T cell target, and development of therapeutic methods are important.

项目成果

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "A liver tolerates to a portal antigen by generating CD11c+ cells which select regulatory CD4+ T cells via apoptosis"Hepatology. (In press). (2003)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“肝脏通过生成 CD11c 细胞来耐受门静脉抗原，这些细胞通过凋亡选择调节性 CD4 T 细胞”肝病学。

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Helper CD4+ T cells for IgE response to a dietary antigen develop in the liver"Journal of Allergy and Clinical Immunology. (In press). (2003)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“肝脏中形成对膳食抗原产生 IgE 反应的辅助 CD4 T 细胞”过敏与临床免疫学杂志。

Masaru Yoshida, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Differential localization of colitogenic Th1 and Th2 cells monospecific toa micro flora-associated antigen in mice"Gastroenterology. 123・6. 1949-1961 (2002)

Masaru Yoshida、Yoshio Wakatsuki 等人：“对小鼠微生物菌群相关抗原单特异性的致结肠炎 Th1 和 Th2 细胞的差异定位”胃肠病学 123・6（2002 年）。

Toshiyuki Itoh, Yoshio Wakatsuki, et al.: "A coordinated cytotoxic effect of IFN-g and cross-reactive antibodies in the pathogenesis of Helicobacter pylori gastritis"Helicobacter. (In press). (2003)

Toshiyuki Itoh、Yoshio Wakatsuki 等人：“IFN-g 和交叉反应性抗体在幽门螺杆菌胃炎发病机制中的协调细胞毒性作用”

Tomohiro Watanabe, Yoshio Wakatsuki, et al.: "Administration of an antigen at a high dose generates regulatory CD4+ T cells expressing CD95 ligand and secreting IL-4 in the liver"J Immunology. 168. 2188-2199 (2002)

Tomohiro Watanabe、Yoshio Wakatsuki 等人：“高剂量施用抗原会在肝脏中产生表达 CD95 配体并分泌 IL-4 的调节性 CD4 T 细胞”J 免疫学。