腸管腔内微生物抗原に対する免疫寛容調節の解析とその破綻に基づく疾患モデルの解析

针对肠道微生物抗原的免疫耐受调节分析及基于其分解的疾病模型分析

基本信息

批准号：
14021048
负责人：
若月芳雄
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は,原因不明の難治性慢性疾患であるヒト炎症性腸疾患(IBD)の新規動物モデルを作成して、管腔内微生物性抗原に対する宿主T細胞の反応が病態形成に直接的に関与していることを証明するものである。これまで、この疾患の発症機序に関して抗原特異的な病態解析は方法的な困難があり不可能であった。我々は、様々な遺伝学的手法と、解析可能な実験腸炎モデルを作成することにより、宿主の腸管腔内微生物性抗原に対する免疫反応と招来される腸炎の組織学的性状について比較検討した。我々は、BALB/c,SCIDマウスに卵白アルブミンに対して特異的なT細胞抗原受容体を強制発現するマウス(OVA-TCR-Tg)のCD4細胞を移入し、抗原を発現す大腸菌(ECOVA)を感染させることにより、抗原特異的にヒトの潰瘍性大腸炎類似の腸炎を誘導する事に成功した(Int mmunol,2001)。このモデルを用いて、IBDが成立するための条件と発症を抑制する細胞群を明らかにしている。このモデルに認められる腸炎は大腸粘膜内リンパ濾胞の腫大を特徴とし、陰窩膿瘍形成や杯細胞の消失、腺管構造の破壊を特徴とする。OVA特異的なTh2細胞単独でも腸炎は発症し、その臨床経過、組織像はTh1細胞を移入して発症する腸炎とは異なっていた。さらに、本モデルは腸炎発症に至る宿主の免疫反応、とくに抗原特異的CD4T細胞の局在を同定することが可能である。腸炎惹起性T細胞はリンパ濾胞でクローンの拡大が起こり、Th1タイプとTh2タイプの腸炎惹起性T細胞でその局在が異なるというこれまでのモデルでは得られなかった新たな知見が明らかになった(Gastroenterology 2002)。このモデルから得られる知見は、腸管粘膜部での管腔内微生物性抗原に対する免疫寛容の成立・維持機構と、寛容の破綻に基礎を置く病理変化の分子・細胞機序を明らかにするとともに、ヒトの難治性腸炎の発病機序、抗原特異的治療法・炎症惹起性T細胞を標的とする治療法の開発のうえで重要な知見を与えるものと考える。

这项研究创建了一种新型的人类炎症性肠病（IBD）的动物模型，这是一种不明原因的难治性慢性疾病，并证明宿主T细胞对腔内微生物抗原的反应直接参与发病机理。到目前为止，由于方法上的困难，对这种疾病发展机制的抗原特异性病理分析一直是不可能的。我们通过创建各种遗传技术和可分析的实验性肠炎模型，比较了对宿主肠内微生物抗原的免疫反应和所得肠炎的组织学特性。我们通过从小鼠（OVA-TCR-TG）的CD4细胞移植BALB/C，SCID小鼠（OVA-TCR-TG）的SCID小鼠成功诱导抗原特异性的人溃疡性结肠炎肠炎，该小鼠可强行表达针对卵巢蛋白和感染大肠杆菌（ECOVA）的T-Cell抗原受体（ECOVA），表达抗原（Ecova），表达了抗原（Int Mmunol（Int Mmunol，2001年））。该模型用于阐明建立IBD的条件以及抑制疾病发作的细胞种群。在该模型中观察到的肠炎的特征是结肠粘膜中淋巴细胞的肿大，其特征是形成隐窝脓肿，杯状细胞消失以及腺体导管结构的破坏。肠炎即使单独使用OVA特异性TH2细胞也会发生，其临床病程和组织学与通过易位Th1细胞开发的病理学不同。此外，该模型能够鉴定导致肠炎发育的宿主免疫反应，尤其是抗原特异性CD4T细胞的定位。肠炎诱导的T细胞在淋巴细胞中膨胀，并且先前模型中未获得的新发现表明，Th1和Th2类型的肠炎诱导的T细胞的定位是不同的（Gastrotoenterology 2002）。从该模型中获得的发现将阐明肠内粘膜中对腔内微生物抗原的免疫耐受性的机制，以及基于耐受性的失败以及对人类矫正术的重要洞察力的病理学的失败以及基于耐受性的靶向启动的病理学变化的分子和细胞机制的机制引起炎症的T细胞。