CD28を介した補助刺激の構造を基にしたシグナル伝達機構の解明

基于CD28介导的共刺激结构阐明信号转导机制

• 批准号: 14021101
• 负责人: 池水 信二
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14021101/
• 关键词: 補助刺激分子; シグナル伝達; 構造生物学

ナイーブT細胞の成熟には、主要組織適合抗原(MHC)/T細胞受容体(TCR)複合体を介した抗原特異的なシグナルとB7/CD28複合体を介した補助刺激と呼ばれる抗原非特異的なシグナルの両方が必要である。我々は、前者のシグナル関わる分子として、MHCクラス2(Nature Immunology,2002)、LFA-3(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1999)の構造解析を行った。また後者の補助刺激の構造を基にした知見を得るため、B7-1細胞外ドメインの構造(Immunity,2000)、及びB7-1/CTLA-4複合体の結晶構造(Nature,2001)を明らかにした。更に補助刺激の構造を基にした知見を得る為、補助のシグナル伝達機構の構造を基にした解明を計画した。CD28の構造解析を試みているが、重度に糖修飾を受けている為、結晶構造解析に適した試料は得られていない。Wurzburg大学のグループがCD28に結合する9種の抗体を作成し、これらがTCRシグナルに依存して補助刺激を与えるものと、TCRシグナルのない状態でT細胞を活性化するものに大別されることを明らかにした。これらの抗体認識部位の同定を、Oxford大学及びWurzburg大学との共同研究で行った。構造既知であったCTLA-4からヒトCD28のモデルを作成し、その情報を基にマウスとラットのキメラCD28を作成して抗体の結合部位を同定した。この結果については、論文をJ. Exp. Med.に発表予定である。また、MHC/TCR複合体,CD2/LFA-3複合体,B7-1/CTLA-4複合体に関する認識機構についてNature ImmunologyにReviewを発表した。

In the maturation of T cells, the main tissue-adapted antigen (MHC)/T cell receptor (TCR) complex mediates antigen-specific and B7/CD28 complex mediates complementary stimulation and calls for antigen-non-specific treatment. MHC-2(Nature Immunology,2002), LFA-3(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1999). The structure of the B7-1 extracellular matrix (Immunity,2000), and the crystal structure of the B7 -1/CTLA-4 complex (Nature,2001) are also described. Further, the structure of the auxiliary stimulation mechanism is known to be obtained, and the structure of the auxiliary stimulation mechanism is understood to be planned The structural analysis of CD28 was carried out in the middle of the test, heavily modified by sugar, and the crystal structure analysis was carried out in the middle of the test. The University of Wurzburg produced nine antibodies that bind to CD28, which are dependent on TCR stimulation and TCR activation. The study was conducted jointly by Oxford University and Wurzburg University. The structure of CTLA-4 and CD28 is known. The binding site of antibody is determined according to the information of CTLA-4 and CD28. The result of this paper is J. Exp. Med. The table is predetermined. Nature Immunology Review reports on the mechanisms involved in understanding MHC/TCR complex, CD2/LFA-3 complex,B7-1/CTLA-4 complex.

项目成果

池水 信二: "補助刺激分子B7-1/CTLA-4の構造生物学的研究"生物物理. (2003)

Shinji Ikemizu：“共刺激分子 B7-1/CTLA-4 的结构生物学研究”生物物理学（2003）。

H.L.E.Lang: "A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis"Nature Immunology. 3. 940 (2002)

H.L.E.Lang：“多发性硬化症中 TCR 交叉反应的功能和结构基础”《自然免疫学》。