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脳神経疾患、トリプレットリピート病モデルマウスのCAG不安定性と病態に関する研究

脑神经疾病和三联体重复疾病模型小鼠CAG不稳定性及病理学研究

基本信息

批准号：
11170249
负责人：
石黒啓司
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Fujita Health University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

ハンチントン病(HD)は原因遺伝子のエクソン1の存在するCAGリピートの異常伸長が原因とされる神経変性疾患である。このCAGリピートの不安定性には(1)遺伝子を第2世代に引き継ぐ時に起こるCAGリピートの伸長化と(2)時間経過に従った体細胞遺伝子のCAGリピートの伸長化がある。前者では精子形成時に生じると考えられるCAGリピートのモザイク化であり、後者の場合は臓器を構成している細胞間でのCAGリピートのモザイク化としてHD患者で観察されている。我々はヒト患者由来の異常伸長したCAGリピートを持つエクソン1をマウスエクソン1と入れ替えることでノックインマウスを作製した。作製したマウスは全身性に異常ハンチンチンを産生しており、ゲノム遺伝子構造もHD患者とまったく同じであった。このマウスを2年間にわたり観察をしたところ、運動異常等の表現型は観察できなかった。しかし、CAGリピートのモザイク化は線条体や中脳で非常に強く観察された。また、大脳皮質や視床等でも観察できたが、小脳ではモザイク化は起こらなかった。このような観察結果はヒト死後脳においても同様に観察できた。末梢臓器では肝臓等で中程度のモザイク化が観察された。これらのことから、このマウスはHD患者の臓器で起こっているCAGリピートのモザイク化を表現していると考えられた。このCAGリピートのモザイク化と神経変性疾患との関係は明らかではないが、40週齢のHDモデルマウスではアストロサイト細胞の浸潤が顕著に観察され、少なくとも脳内での細胞構成変化が起こっていることが明らかになった。

The cause of abnormal elongation of CAG is the existence of abnormal elongation of CAG. The instability of CAG in somatic cells is mainly due to the following factors: (1) the initiation of CAG in somatic cells in the 2nd generation;(2) the elongation of CAG in somatic cells in the 2nd generation. In the former case, it is necessary to examine the development of CAG during sperm formation, while in the latter case, it is necessary to examine the formation of CAG between cells in HD patients. The patient's abnormal elongation is caused by the abnormal growth of CAG. For example, if you want to make a mistake, you can make a mistake. 2 years of observation, abnormal movement and other phenotypes In the middle of the line, the CAG is very strong.また、大脳皮质や视床等でも観察できたが、小脳ではモザイク化は起こらなかった。The result of this investigation is that after death, the investigation will be carried out in the same way. The end-effector has a moderate degree of sensitivity. This is the first time I've ever seen a person who's had sex with a child. The relationship between CAG and neurodegenerative diseases is clear. The HD of 40 weeks is clear. The infiltration of CAG cells is clear. The cellular composition of CAG cells is clear.