発がんにおける内在的突然変異誘導因子と外的因子の相互作用解析モデルの構築

内源性致突变因素与外源性致癌因素交互作用分析模型的构建

• 批准号: 16021226
• 负责人: 木下 和生
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16021226/
• 关键词: 突然変異; 体細胞突然変異; クラススイッチ組換え; AID; Creリコンビナーゼ; エストロゲン受容体融合タンパク

(I)発がんにおける突然変異の原因として外的な化学的・物理的要因が従来重視されてきたが、これらが生体で実際にがんに導く突然変異を誘発しているのか、最近の報告からは疑問視されている。逆に内在的な突然変異因子と外的因子の相互作用が注目を浴びはじめてきた。その内的因子のひとつであるAIDのトランスジェニックマウスではTリンパ腫と肺がんが生じるが、それらのため早期に死亡し、他の組織での発がんが検討できない。この問題を解決するため、AIDの発現を時間空間的に制御可能なトランスジェニックモデルを作成した。Creリコンビナーゼの働きによりAID発現のスイッチが恒久的に入るトランスジェニックマウスを作成した。これとBリンパ球、神経、精巣のそれぞれに特異的なCreの発現を示す3系統のトランスジェンニックマウスと交配することにより、該当臓器におけるAIDの過剰発現をみるマウス系統を樹立した。これらのマウスのAID発現臓器にがんが生じるかどうか観察を開始した。また、タモキシフェンによりAIDの活性を制御しうるAID-ER-GFPトランスジェニックマウスを得た。(II)AIDの作用機序に関する研究から、AIDによるクラススイッチ組換え誘導にはウラシルDNAグリコシラーゼの酵素活性は不要であることを示し、AIDの基質がDNAであるとする仮説と矛盾する結果を得た。

(I) 発 が ん に お け る suddenly - different の reason と し て な outside the chemical, physical in が 従 to seriously さ れ て き た が, こ れ ら が raw body で be interstate に が ん に guide く suddenly - different を 発 lure し て い る の か, recently の report か ら は question regards さ れ て い る. Reverse に internal な sudden change factor と external factor <s:1> interaction が attention を bath び じめて じめて た た Factor within the そ の の ひ と つ で あ る AID の ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス で は T リ ン パ swollen と lung が ん が raw じ る が, そ れ ら の た め し に early death, he の organization で の 発 が ん が beg で 検 き な い. こ の を solve す る た め, AID の 発 を now time space に suppression may な ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク モ デ ル を made し た. Cre リ コ ン ビ ナ ー ゼ の 働 き に よ り AID 発 is の ス イ ッ チ が enduring に into る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を made し た. こ れ と B リ ン パ ball, god 経, fine 巣 の そ れ ぞ れ に specific な Cre の 発 を now shown す 3 system の ト ラ ン ス ジ ェ ン ニ ッ ク マ ウ ス と mating す る こ と に よ り, should viscera に お け る AID の before turning 発 now を み る マ ウ を ス system set up し た. Youdaoplaceholder2 れら れら ウス ウス <e:1> AID occurs in the にがんが birth of じる う う 観 観 観 を を start た. ま た, タ モ キ シ フ ェ ン に よ り AID の を active suppression し う る AID - ER - GFP ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を た. (II) AID の function machine sequence に masato す る research か ら, AID に よ る ク ラ ス ス イ ッ チ group in え induced に は ウ ラ シ ル DNA グ リ コ シ ラ ー ゼ の enzyme activity は don't で あ る こ と を し, AID の matrix が DNA で あ る と す る 仮 said と contradiction す た を る results.

项目成果

Uracil DNA glycosylase activity is dispensable for immunoglobulin class switch

尿嘧啶 DNA 糖基化酶活性对于免疫球蛋白类别转换是可有可无的

• 发表时间: 2004
• 期刊: Science 305
• 作者: Begum;N.A.;Kinoshita;K.;Kakazu;N.;Muramatsu;M.;Nagaoka;H.;Shinkura;R.;Biniszkiewicz;D.;Boyer;L.A.;Jaenisch;R.;Honjo;T.
• 通讯作者: T.

Separate domains of AID are required for somatic hypermutation and class-switch recombination

• DOI: 10.1038/ni1086
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Shinkura, R;Ito, S;Honjo, T
• 通讯作者: Honjo, T

De novo protein synthesis is required for activation-induced cytidine deanmiase-dependent DNA cleavage in immunoglobulin class switch recombination

免疫球蛋白类别转换重组中激活诱导的胞苷脱氨酶依赖性 DNA 裂解需要从头蛋白质合成

• 发表时间: 2004
• 期刊: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 101
• 作者: Begum;N.A.;Kinoshita;K.;Muramatsu;M.;Nagaoka;H.;Shinkura;R.;Honjo;T.
• 通讯作者: T.

A target selection of somatic hypermutations is regulated similarly between T and B cells upon activation-induced cytidine deaminase expression

• DOI: 10.1073/pnas.0500830102
• 发表时间: 2005-03-22
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kotani, A;Okazaki, I;Honjo, T
• 通讯作者: Honjo, T