SUMO化によるがん関連遺伝子産物の制御

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Etsファミリー転写因子は細胞の増殖、分化など様々な過程において重要な役割を果たしており、その脱制御は細胞がん化へ関与することが知られる。最近、EtsファミリーメンバーであるTEL/ETV6とElk-1がSUMO化によりその機能を制御されていることが報告された。そこで本研究ではがん関連遺伝子産物としてEtsファミリー転写因子Ets-1のSUMO化を解析した。その結果、培養細胞におけるEts-1とSUMO-1の一過性発現によりEts-1のSUMO化が認められた。さらにSUMO化はSUMOリガーゼPIASyにより特異的に促進され、脱SUMO化酵素SENP1により抑制された。Ets-1のSUMO化部位コンセンサス配列のLysをArgに置換することによりN末と中央の転写活性化ドメイン内にSUMO化部位を同定した。SUMO化部位の部位特異的変異によりEts-1の核局在に変化は認められなかった。しかしSUMO化による転写活性化能への影響を解析したところ、SUMO化部位のLysをArgに置換した変異体は野生型に比較して活性化能が増大した。同様にSENP1による脱SUMO化は転写活性を促進した。しかしPIASyは野生型Ets-1の転写活性をSuMOリガーゼ活性依存的に促進する一方、SUMO化部位の変異体ではSUMOリガーゼ活性に非依存的に転写活性を抑制した。以上の結果から、Ets-1のSUMO化は過度の転写活性化を抑制し、PIASyはEts-1のSUMO化依存的、非依存的の両面で、転写活性制御に重要な役割を持っていることが示唆された