p53のユビキチンリガーゼMDM2の活性制御機構

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p53のユビキチンリガーゼであるMDM2と類似構造を持つMDMXがMDM2のユビキチン化系になんらかの影響を与えることが考えられてきた。さらに近年、ユビキチン様タンパク質の一つSUMOによりp53や各種転写因子が翻訳後修飾されることが示され、p53のSUMO化は転写抑制に働くと示唆された。しかしながらSUMO化のp53の転写活性化への影響については未だ明確な回答が得られていない。本研究ではMDM2がRBタンパク質に対してもユビキチンリガーゼとして作用するのかどうか、またそれにMDMXがどのように寄与するのかについて検討するとともにSUMO化修飾の役割を詳細に解明することを目的とした。SUMO化の転写因子に対する作用を明らかにする目的で軟骨細胞転写因子SOX9へのSUMO化の影響も研究した。1、MDM2によるRBタンパク質のユビキチン化:癌抑制遺伝子産物RBタンパク質はMDM2によりユビキチン化されることならびにMDMXはその作用を増強することを明らかにした。2、PIAS1によるp53の転写活性増大:PIAS1はp53あるいはp53類似転写因子p63の転写活性を増加させた。しかしこの転写活性の増大はSUMO化されないp53においても同様に認められたことからこの活性化においてはPIAS1はp53のSUMO-E3として作用しているのではないことが確認された。3、SOX9のPIAS1による安定化:p53と同様にSUMO化される転写活性化因子SOX9もPIAS1によって転写活性化が増大することが認められた。SOX9はPIAS1と結合し、しかもSOX9は単独では非常に不安定であるが、PIAS1と共発現すると安定化することが明らかとなり、PIAS1はこの安定化機構によってSOX9の活性を増大しているものと考えられた。