ユビキチン化、SUMO-1化によるp53の活性制御機構

通过泛素化和 SUMO-1 调节 p53 活性

• 批准号: 12213128
• 负责人: 安田 秀世
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12213128/
• 关键词: 癌抑制遺伝子; p53; ユビキチン; MDM2; プロテアソーム; リングフィンガー; ユビキチンリガーゼ; SUMO-1

癌抑制遺伝子p53は半減期が20分から30分と非常に短いタンパク質である。DNA損傷を与える外来からの刺激に対する細胞の防御機構の一つとして、この刺激に呼応して、細胞内p53タンパク質含量を増加させる機構が存在する。細胞のp53蛋白質量の調節は蛋白質の分解系、主にユビキチンープロテオソーム系によると考えられる。我々は転写因子としてのp53蛋白質によって転写活性化される癌遺伝子MDM2がこれまで知られていたp53蛋白質に結合し、転写因子の機能を阻害するだけではなくユビキチンリガーゼ、E3活性を持ち、UbcH5存在下、p53蛋白質をユビキチン化することを明らかにした。本研究ではさらにMDM2のユビキチンリガーゼ(E3)の活性制御機構を明らかにすることを目的とした。癌抑制遺伝子産物p53のユビキチンリガーゼであるMDM2はC末端にリングフィンガードメイン構造を持つタンパク質であり、このドメインが活性に必須であることがあきらかとなった。さらに数種のリングフィンガードメインを持つユビキチンリガーゼに共通な、ドメイン内にある446番目のリシン残基が自己ポリユビキチン化におけるユビキチン結合部位と考えられた。しかし、この変異体は依然としてp53に対するユビキチンリガーゼ活性は保持していたことからMDM2の自己ユビキチン化は基質p53のユビキチン化には直接関係しないことが明かとなった。またMDM2はユビキチン様タンパク質SUMO-1により修飾されるが、この修飾による活性制御機構については未だ明らかでない。

Cancer suppressor gene p53 has a half-life of 20 minutes, 30 minutes and a very short life. DNA damage is related to the presence of cellular defense mechanisms such as increased levels of intracellular p53 protein, and the presence of cellular response mechanisms to exogenous stimuli. The regulation of p53 protein quantity in cells is related to protein decomposition system, main mechanism and mechanism. We found that p53 protein binds to and inhibits the function of the transcription factor MDM2, which is a cancer gene that is activated in the presence of the transcription factor p53 protein. The purpose of this study is to clarify the mechanism of activity control in MDM2. Cancer suppressor gene product p53 has a C-terminal structure that is essential for its activity. In addition, the binding sites of several kinds of residues in common and in common are examined. MDM2 is a direct relationship between MDM 2 and MDM 2, which is a direct relationship between MDM 2 and MDM 2. MDM2 is the active control mechanism of the modified SUMO-1.

项目成果

Morimoto,M.: "Modification of cullin-1 by ubiquitin-like protein Nedd8 enhances the activity of SCF^<skp2> toward p27^<kip1>"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 270. 1093-1096 (2000)

Morimoto,M.：“泛素样蛋白 Nedd8 对 cullin-1 的修饰增强了 SCF^<skp2> 对 p27^<kip1> 的活性”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 270. 1093-1096 (2000)

Honda,R.: "Activity of MDM2, a ubiquitin ligase, forward p53 or itself is dependent on the RING finger domain of the ligase"Oncogene. 19. 1473-1476 (2000)

Honda, R.：“MDM2（一种泛素连接酶、正向 p53 或其本身）的活性取决于连接酶的环指结构域”Oncogene。

Honda, K.: "Degradation of human Aurora2 protein kinase by the anaphase-promoting complex-ubiquitin-proteasome pathway"Oncogene. 19. 2812-2819 (2000)

Honda, K.：“后期促进复合物-泛素-蛋白酶体途径对人 Aurora2 蛋白激酶的降解”癌基因。

Matsumoto,Y.: "Cleavage and phosphorylation of XRCC4 protein induced by X-irradiation"FEBS Letters. 478. 67-71 (2000)

Matsumoto,Y.：“X 辐射诱导的 XRCC4 蛋白的裂解和磷酸化”FEBS Letters。

Nishiyama,A.: "A non-proteolytic function of proteasome is required for the dissociation of Cdc2 and cyclin B at the end of M phase"Genes.Dev.. 14. 2344-2357 (2000)

Nishiyama,A.：“在 M 期结束时 Cdc2 和细胞周期蛋白 B 的解离需要蛋白酶体的非蛋白水解功能”Genes.Dev.. 14. 2344-2357 (2000)