Notchの活性化変異による白血病発症機構の解析

Notch激活突变致白血病发生机制分析

• 批准号: 17013057
• 负责人: 松村 到
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17013057/
• 关键词: Notch; 造血幹細胞; 分化; 白血病

本研究ではNotchによる白血病の発症機構について解析を行った。マウスの造血幹/前駆(Lin^-Sca-1^+)細胞に4-hydroxytamoxifen(4-HT)によってNotch1活性が誘導されるNotch1/ERTを導入した。Notch1/ERT導入細胞は、4-HT非存在下ではサイトカイン存在下でも14日以上増殖できなかったのに対し、4-HT存在下では14日以上増殖を続けた。培養7日目では、4-HT存在下で培養したNotch1/ERT導入細胞は、4-HT非存在下の細胞と比較してc-myc,cyclin D2,D3,E,E2F1の発現が上昇していた。また、Notchシグナルが、c-mycプロモーターの-195bpから-161bpの部位にDNA結合蛋白を誘導し、同部位を活性化することが明らかとなった。次に、造血細胞に内因性に発現するNotchが赤/巨核球系細胞の分化に及ぼす影響について解析を行った。まず、OP9システムを用いて赤芽球分化過程でのNotch1の発現を検討したところ、Notch1の発現はc-Kit^+の幼弱細胞で認められたが、分化とともに低下し、正染性赤芽球では消失した。マウスのLin^-Sca-1^+細胞をNotchリガンドであるJagged1を発現した3T3細胞と共培養した場合、EPOやTPOによる赤芽球、巨核球系への分化が強く抑制され、Lin^-の未分化な細胞が増加した。この分化抑制機構として、Notchによって発現が誘導されるHES1がGATA-1と直接結合し、GATA-1とp300との結合を阻害し、その活性を抑制することが明らかとなった。以上より、Notchシグナルは細胞増殖を誘導するc-mycの発現を誘導すると共に、細胞分化に関わる転写因子の機能を抑制し白血病発症に関わると考えられた。

This study was conducted to analyze the mechanism of leukemia development. Notch1/ERT was induced by 4-hydroxytamoxifen(4-HT) in Lin^-Sca-1^+ cells. Notch1/ERT introduced cells proliferated for more than 14 days in the absence of 4-HT and in the presence of 4-HT After 7 days of culture, Notch1/ERT transfected cells were cultured in the presence of 4-HT and the expression of c-myc,cyclin D2,D3,E, E2F1 increased compared with cells without 4-HT. DNA-binding protein was induced at the site from-195bp to-161bp and activated at the same site. Notch is responsible for the intrinsic development of hematopoietic cells and for the analysis of the effects of differentiation on red/megakaryocytic cells. The development of Notch1 in the differentiation process of red buds was discussed in detail. The development of Notch1 in the differentiation process of red buds was discussed in detail. The development of c-Kit^+ in young cells was recognized in detail. The differentiation process was reduced. The normal red buds disappeared. Lin^-Sca-1^+ cells were found in 3T3 cells co-cultured with EPO and TPO, and the differentiation of red buds and megakaryocytes was strongly inhibited. Lin^-undifferentiated cells increased. The differentiation inhibition mechanism, Notch inhibition mechanism, induction mechanism, HES1, GATA-1, direct binding mechanism, GATA-1, p300, inhibition mechanism, and inhibition mechanism were identified. The above results indicate that cell proliferation is induced, c-myc expression is induced, cell differentiation is inhibited, and leukemia is developed.

项目成果

GATA transcription factors inhibit cytokine-dependent growth and survival of a hematopoietic cell line through the inhibition of STAT3 activity

• DOI: 10.1074/jbc.m413461200
• 发表时间: 2005-04-01
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ezoe, S;Matsumura, I;Kanakura, Y
• 通讯作者: Kanakura, Y

Cell cycle regulation in hematopoietic stem/progenitor cells.

• DOI: 10.3923/jbs.2005.50.60
• 发表时间: 2004
• 期刊: Cell cycle
• 影响因子: 4.3
• 作者: S. Ezoe;I. Matsumura;Yusuke Satoh;Hirokazu Tanaka;Y. Kanakura

Notch signals inhibit the development of erythroid/megakaryocytic cells by suppressing GATA-1 activity through the induction of HES1

• DOI: 10.1074/jbc.m406788200
• 发表时间: 2005-02-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Ishiko, E;Matsumura, I;Kanakura, Y
• 通讯作者: Kanakura, Y

Roles of tyrosine residues 845, 892 and 922 in constitutive activation of murine FLT3 kinase domain mutant

• DOI: 10.1038/sj.onc.1208957
• 发表时间: 2005-12-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Ishiko, J;Mizuki, M;Kanakura, Y
• 通讯作者: Kanakura, Y