E2F-1のアポトーシス誘導分子、癌抑制遺伝子としての機能の解析

E2F-1作为凋亡诱导分子和抑癌基因的功能分析

• 批准号: 14026024
• 负责人: 松村 到
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14026024/
• 关键词: 細胞周期; アポトーシス; 癌抑制遺伝子; E2F-1

細胞の増殖・分化は厳密な細胞周期制御のもとに行われる。また、近年、細胞周期制御は細胞の生存/死の制御においても極めて重要な役割を担うことが明らかにされてきた。最近、我々は、マウス線維芽細胞株NIH3T3細胞にE2F-1、c-Mycを過剰発現させると、E2F-1がNF-κBの機能を阻害し、血清除去によって誘導されるアポトーシスの感受性を高めることを見出した。本研究では、E2F-1、c-Mycによるアポトーシス誘導機構について更に詳細な解析を行い、以下の結果を見出した(Molecular Cell 9:1017-1029,2002)。1)E2F-1はDP-1との2量体化領域を介してNF-κBのサブユニットp65と結合し、NF-κBの2量体化(p65とp50の結合を阻害する)を阻害した。この機能はE2Fファミリー分子(E2F1-6)の中ではE2F-1に特異的であった。2)E2F-1がNIH3T3細胞の血清除去によるアポトーシス感受性を亢進させる際には、DNA結合領域とDP-1との2量体化領域のみが必要で、転写活性化領域は必要なかった。この結果から、E2F-1は転写因子としてNIH3T3細胞の血清除去によるアポトーシス感受性を高めるのではないと考えられた。3)E2F-1ノックアウトマウスの胎児線維芽細胞(MEF)を用いた解析から、過剰発現させたE2F-1のみでなく、内因性のE2F-1もNF-κBの機能を阻害することが明らかとなった。この作用は、細胞周期のうちでE2F-1がRbによって捕捉されているG1期には認められず、G1/S期に強く認められた。これらの実験結果から、増殖期にある細胞では、細胞周期のG1/S移行期を経る度に、E2F-1によってNF-κBの機能が阻害され、細胞のアポトーシス感受性が高まると考えられた。

Cell proliferation and differentiation are closely related to cell cycle control. In recent years, cell cycle control has been extremely important for cell survival/death control. Recently, we have shown that E2F-1 and c-Myc can inhibit the function of NF-κB in NIH 3T3 cells, and that the sensitivity of NF-κB to serum removal can be increased. In this study, E2F-1 and c-Myc were analyzed in detail. The following results are presented (Molecular Cell 9:1017- 1029, 2002). 1) E2F-1 mediates p65 binding of NF-κB to DP-1 and blocks p65 binding to NF-κB to DP-1. E2F-1 is a special molecule. 2) E2F-1 is essential for the enhancement of serological sensitivity in NIH 3T3 cells, for the DNA binding domain and for the quantification domain of DP-1, and for the activation domain. The results showed that E2F-1 gene expression was higher in NIH 3T3 cells than in other cells. 3) E2F-1 can be used to analyze, detect, and inhibit the function of NF-κB in embryonic fibroblast cells (MEF). The effect of this on cell cycle E2F-1 and Rb capture in G1 phase and G1/S phase. The results of this study were as follows: cell cycle, G1/S transition phase, inhibition of NF-κB function and high sensitivity to cell cycle loss.

项目成果

Mizuki M, et al.: "Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations"Blood. (in press).

Mizuki M 等人：“通过 AML 特异性 Flt3 突变抑制骨髓转录因子并诱导 STAT 反应基因”Blood。

Ueda S, et al.: "Constiutive activation of c-kit by the juxtamembrane but not the catalytic domain mutations is inhibited selectively by tyrosine kinase inhibitors STI571 and AG1296"Int. J. Hematol. 76・5. 427-435 (2002)

Ueda S 等人：“酪氨酸激酶抑制剂 STI571 和 AG1296 选择性地抑制近膜突变对 c-kit 的激活”，Int. J. 427-435 (2002)。

Zhang X, et al.: "Constitutively activated Rho GTPases regulate the growth and morphology of hairy cell leukemia (HCL) cells"Int. J. Hematol.. (in press).

张X等人：“组成型激活的Rho GTPases调节毛细胞白血病（HCL）细胞的生长和形态”Int。

Tanaka H, et al.: "E2F-1 and c-Myc potentiate apoptosis through inhibition NF-κB that facilitates MnSOD-mediated ROS elimination"Molecular Cell. 9・5. 1017-1029 (2002)

Tanaka H 等：“E2F-1 和 c-Myc 通过抑制 NF-κB 促进细胞凋亡，促进 MnSOD 介导的 ROS 消除”《分子细胞》9·5。

Ezoe S, et al.: "GATA-2/estrogen receptor chimera regulates cytokine-dependent growth of hematopoiesis through accumulation of p21^<WAF1> and p27^<Kip1> proteins"Blood. 100・10. 3512-3520 (2002)

Ezoe S 等人：“GATA-2/雌激素受体嵌合体通过 p21^<WAF1> 和 p27^<Kip1> 蛋白的积累调节细胞因子依赖性造血生长”100・10 (2002)。