巨核球系細胞の増殖・分化分子機構に関する研究

巨核细胞增殖和分化的分子机制研究

• 批准号: 12036214
• 负责人: 松村 到
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12036214/
• 关键词: 巨核球; 分化; GATA-1; AIM-1

我々は巨核球系細胞の分化にはTPOによるRasのシグナルの活性化が関与することを報告してきた。Rasの活性化は一般には細胞増殖を誘導するが、Rasによって成熟巨核球への分化が誘導されるには、どのような分子の機能が必要であるのか検討を行った。また、巨核球の多倍体化機構についても研究を行った。赤巨核球系細胞株K562、F-36Pに活性型Rasを発現させると成熟巨核球への分化が誘導された。一方、骨髄系細胞株32Dでは活性型Rasの発現を誘導しても巨核球への分化は誘導されなかった。しかし、32Dに赤巨核球系統の特異的な転写因子GATA-1を導入すると、32Dの系統は赤巨核球系へと変化し、活性型Rasに反応して成熟巨核球へと分化するようになった。この際、GATA-1は転写因子として機能するのみでなく、骨髄系特異的転写因子PU.1やc-mybの機能を阻害することにより、Rasによる巨核球への分化誘導を支持すると考えられた。AIM-1はAuroraファミリーに属するセリンスレオニンキナーゼであり、G2/M期特異的に発現し微小管機能を制御する。巨核球の多倍体化におけるAIM-1の機能を検討するために、正常巨核球や各種の巨核系細胞株が多倍体化する際のAIM-1の発現変化を検討した。その結果、いずれの細胞においても多倍体化の過程ではAIM-1の発現は持続性に低下した。K562をTPAで処理するとAIM-1の発現低下と共に多倍体化が誘導されるが、この際、野生型AIM-1を発現させるとTPAによる多倍体化が阻害された。また、K562、CMKにドミナントネガティブ型のAIM-1を誘導的に発現させたところ、通常の培養条件下でも多倍体化が誘導された。これらの結果から、巨核球の多倍体化にはAIM-1の発現が持続的に低下することが必要かつ十分であると考えられた。

We report that the differentiation of megakaryocytic cells is related to the activation of Ras. The activation of Ras generally induces cell proliferation, induces differentiation of mature megakaryocytes, and is necessary for the function of these molecules. Research on polyploidization of megakaryocytes K562 and F-36P cell lines were induced to differentiate into mature megakaryocytes. The expression of active Ras and differentiation of megakaryocyte in 32D cell line were induced. 32D is a system specific to red megakaryocyte system, GATA-1 is introduced, and 32D is a system specific to red megakaryocyte system differentiation, active Ras is a mature megakaryocyte differentiation. In this context, GATA-1 is a transcription factor that inhibits the function of PU.1, a bone-specific transcription factor that inhibits the function of PU.1, a transcription factor that supports the induction of megakaryocyte differentiation. AIM-1 controls the development of microtubule function in Aurora phase. To investigate the functional evolution of AIM-1 during megakaryocyte polyploidization, normal megakaryocytes and various megakaryocyte cell lines. As a result, the expression of AIM-1 in the cells was significantly reduced during the process of polyploidization. K562 TPA treatment reduces AIM-1 production and prevents polyploidization induced by TPA, while wild-type AIM-1 production is inhibited by TPA. The induction of AIM-1 by K562 and CMK was observed under normal culture conditions. As a result, the polyploidization of megakaryocytes is necessary to reduce the occurrence of AIM-1.

项目成果

Mizuki,M., et al: "Flt3 mutations from patients with acute myeloid leukemia induce transformation of 32D cells mediated by the ras and STAT5 pathways."Blood. 96. 3907-3914 (2000)

Mizuki,M., 等人：“急性髓系白血病患者的 Flt3 突变诱导 ras 和 STAT5 途径介导的 32D 细胞转化。”血液。

Matsumura,I., et al.: "Biological significance of GATA-1 activities in Ras-mediated megakaryocytic differentiation of hematopoietic cell lines."Blood. 96. 2440-2450 (2000)

Matsumura,I. 等人：“GATA-1 活性在 Ras 介导的造血细胞系巨核细胞分化中的生物学意义。”血液。

Matsumura,I., et al: "Increased D-type cyclin expression together with decreased cdc2 activity confers megakaryocytic differentiation of a human thrombopoietin-dependent hematopoietic cell line."J.Biol.Chem.. 275. 5553-5559 (2000)

Matsumura,I., 等人：“D 型细胞周期蛋白表达的增加和 cdc2 活性的降低导致人类血小板生成素依赖性造血细胞系的巨核细胞分化。”J.Biol.Chem.. 275. 5553-5559 (2000)

Tanaka,H. et al.: "GATA-1 blocks IL-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and Bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95. 1264-1273 (2000)

田中，H.

Yoshida,H., et al: "Integrin-associate protein/CD47 regulates motile activitiy in human B cell lines through CDC42."Blood. 96. 234-241 (2000)

Yoshida, H. 等人：“整合素相关蛋白/CD47 通过 CDC42 调节人 B 细胞系的运动活性。”血液。