巨核球系細胞の増殖・分化分子機構に関する研究

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我々は巨核球系細胞の分化にはTPOによるRasのシグナルの活性化が関与することを報告してきた。Rasの活性化は一般には細胞増殖を誘導するが、Rasによって成熟巨核球への分化が誘導されるには、どのような分子の機能が必要であるのか検討を行った。また、巨核球の多倍体化機構についても研究を行った。赤巨核球系細胞株K562、F-36Pに活性型Rasを発現させると成熟巨核球への分化が誘導された。一方、骨髄系細胞株32Dでは活性型Rasの発現を誘導しても巨核球への分化は誘導されなかった。しかし、32Dに赤巨核球系統の特異的な転写因子GATA-1を導入すると、32Dの系統は赤巨核球系へと変化し、活性型Rasに反応して成熟巨核球へと分化するようになった。この際、GATA-1は転写因子として機能するのみでなく、骨髄系特異的転写因子PU.1やc-mybの機能を阻害することにより、Rasによる巨核球への分化誘導を支持すると考えられた。AIM-1はAuroraファミリーに属するセリンスレオニンキナーゼであり、G2/M期特異的に発現し微小管機能を制御する。巨核球の多倍体化におけるAIM-1の機能を検討するために、正常巨核球や各種の巨核系細胞株が多倍体化する際のAIM-1の発現変化を検討した。その結果、いずれの細胞においても多倍体化の過程ではAIM-1の発現は持続性に低下した。K562をTPAで処理するとAIM-1の発現低下と共に多倍体化が誘導されるが、この際、野生型AIM-1を発現させるとTPAによる多倍体化が阻害された。また、K562、CMKにドミナントネガティブ型のAIM-1を誘導的に発現させたところ、通常の培養条件下でも多倍体化が誘導された。これらの結果から、巨核球の多倍体化にはAIM-1の発現が持続的に低下することが必要かつ十分であると考えられた。