核酸成分による樹状細胞活性化機構

核酸成分激活树突状细胞的机制

• 批准号: 17016082
• 负责人: 改正 恒康
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17016082/
• 关键词: 樹状細胞; CpG DNA; Toll様受容体; IκBキナーゼ; I型インターフェロン; 遺伝子欠損マウス

Toll様受容体は、樹状細胞に発現している一群の膜タンパクであり、種々の免疫アジュバントの受容体として機能している。TLRリガンドは、脂質、タンパク、核酸系の成分に分けられるが、特に核酸系成分に関しては、化学合成可能であること、強いTh1応答を誘導すること、I型IFN産生誘導を示すことなどから、腫瘍ワクチンとして有望視されている。CpG DNAはTLR9リガンドとして機能するDNAであるが、形質細胞様樹状細胞(PDC)に作用し、I型IFN産生を誘導する。この機能がシグナル伝達分子IκBキナーゼα(IKKα)欠損マウスにおいて著明に障害されていることが明らかとなった。障害は、脾臓由来、およびin vitro骨髄由来いずれのPDCにおいても認められた。一方、TLR9刺激による炎症性サイトカインの障害は軽度であった。TLR9シグナルとほぼ同様の機能を持つTLR7シグナルには、同様の障害が認められた。しかし、その他のTLRシグナル機能の異常は認められなかった。ルシフェラーゼの実験結果から、IKKαは、転写因子IRF7によるI型IFNプローモーター活性化を増強することが明らかとなった。さらに、IKKαは直接IRF7に結合し、IRF7をリン酸化することにより、TLR7/9シグナルによるI型IFN産生誘導に関与していることが明らかとなった。IKKαは、新規の免疫制御薬開発の標的分子になることが期待される。

Toll样受体是一组在树突细胞中表达的膜蛋白，并充当各种免疫佐剂的受体。 TLR配体可以分为脂质，蛋白质和基于核酸的成分，但尤其是在基于核酸的成分方面，它们被认为是有希望的作为肿瘤疫苗，因为它们可以化学合成，诱导强大的TH1反应，并诱导I型IFN产生。 CpG DNA是功能充当TLR9配体的DNA，但作用于浆细胞类动物树突状细胞（PDC）并诱导I型IFN产生。已经表明，该功能在缺乏信号分子IκB激酶α（IKKα）的小鼠中显着受损。在脾脏和骨髓来源的PDC中都观察到了该疾病。另一方面，TLR9刺激导致炎症性细胞因子疾病轻度。在TLR7信号中观察到类似的疾病，该疾病的功能与TLR9信号的功能相似。但是，未观察到TLR信号传导函数的其他异常。荧光素酶的实验结果表明，IKKα通过转录因子IRF7增强了I型IFN启动子的激活。此外，IKKα直接与IRF7结合并磷酸化IRF7，表明它与TLR7/9信号诱导I型IFN产生有关。预计IKKα将成为新型免疫调节药物开发的靶标。

项目成果

IκB kinase α is critical for Toll-like receptor-7- and 9-induced interferon-α production.

IκB 激酶 α 对于 Toll 样受体 7 和 9 诱导的干扰素 α 产生至关重要。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Nature (印刷中)
• 作者: Shimizu;K.;et al.;K.Hoshino
• 通讯作者: K.Hoshino

インターフェロン-α制御剤

干扰素-α调节剂

• 发表时间: 2005

Essential Role of IkappaB Kinase (IKK) alpha in Thymic Organogenesis Required for the Establishment of Self-Tolerance.

IkappaB 激酶 (IKK) α 在建立自我耐受所需的胸腺器官发生中的重要作用。

• 发表时间: 2006
• 期刊: The Journal of Immunology (印刷中)
• 作者: Honma;K.;Udono;H.;Kohno;T.;Yamamoto;K.;Ogawa;A.;Takemori;T.;Kumatori;A.;Suzuki;S.;Matsuyama;T.;Yui;K.;D.Kinoshita
• 通讯作者: D.Kinoshita