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神経細胞死関連遺伝子のゲノムワイドスクリーニングと神経変性疾患の分子基盤

全基因组筛选与神经元细胞死亡相关的基因和神经退行性疾病的分子基础

基本信息

批准号：
16015229
负责人：
三浦正幸
金额：
$ 3.52万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015229/
关键词：
神経変性遺伝学ショウジョウバエ小胞体ストレス細胞死

项目摘要

Sec61aをショウジョウバエ複眼や培養細胞で過剰発現すると不良品タンパク質が細胞質に逆輸送されて蓄積し細胞死が誘導されること、逆にSec61aの活性を遺伝学的に弱めることによりポリグルタミン病モデルにおいて細胞質に蓄積していた不良品タンパク質が減少し、晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。次に小胞体でのストレスシグナルが神経変性の進行に重要と考え小胞体ストレス反応に応じてユニークなスプライシングを行うXBP1を利用した新しい小胞体ストレスモニター系を構築した。XBP1遺伝子と蛍光タンパク質をコードするVenus遺伝子とを連結した人工遺伝子(ERAI遺伝子)を作製した。このERAI遺伝子は本来のXBP1遺伝子と同様に小胞体ストレスを感知したIRE1によってスプライシングされ、活性化されるようにデザインされている。このERAI遺伝子を培養細胞に導入すると、小胞体ストレスによってVenusの蛍光が観察された。次に、このERAI遺伝子を持つトランスジェニックマウス(ERAIマウス)を作製した。培養細胞を用いた実験と同様に、人為的な小胞体ストレスをこのERAIマウスに与えた場合、腎臓をはじめとする多くの臓器・組織からVenus由来の蛍光が観察された。正常マウス脳においてもBipとVenusのシグナルが重なる神経細胞が観察された。これまでに報告されている小胞体ストレス関連神経変性疾患は数多くあり、この小胞体ストレス検出系を用いることで疾患と小胞体ストレスとの関連性が明らかになると期待される。

Sec61a をショウジョウバエ compound eye や culture cell で before turning 発 now すると non-conforming タンパク qualitative が cytoplasm に inverse conveying されて accumulation し induced cell death がされること, reverse に Sec61a の active を heritage 伝 learn に weak めることによりポリグルタミン disease モデルにおいて cytoplasm に accumulation していた non-conforming タンパ A decrease in the が of the cytoplasm <s:1>, a late-onset neurogenic が, a するするとが, a らになったになった. Time に small cell body でのストレスシグナルが経 god - sex のに important とえ small test cell body ストレス anti 応に応じてユニークなスプライシングを line う XBP1 を using した new しい small cell body ストレスモニター department を build した. Traces of XBP1 伝 son と蛍 light タンパク qualitative をコードする Venus heritage 伝 son とを link した traces of artificial 伝 child (ERAI heritage 伝) を cropping した. この ERAI posthumous son 伝は originally の XBP1 posthumous son 伝と with others in small cell body にストレスを perception した IRE1 によってスプライシングされ, active されるようにデザインされている. <s:1> <s:1> ERAI remains 伝 seeds を cultured cells に introduced すると, small cell bodies ストレスによってVenus 蛍 light が観 observed された. Son に, この ERAI heritage 伝を hold つトランスジェニックマウス (ERAI マウス) を cropping した. Culture cell を with いた be 験と with others に, artificial な small cell body ストレスをこの ERAI マウスに and えた occasions, kidney viscera をはじめとする more くの viscera, organization から Venus origin の蛍 light が観 examine された. A normal <s:1> ウス脳におててされた BipとVenus <s:1> シグナがが heavy なる economic cells が観 observe された. これまでに report されている small cell body ストレス masato even god 経 - disorder は more くあり, この small cell body ストレスを検 out department with いることとで disease small cell body ストレスとの masato even sex が Ming らかになると expect される.