可変的骨格構築法によるガンビエロールの合成と構造活性相関研究

可变骨架构建法合成甘比尔醇及构效关系研究

基本信息

批准号：
17035083
负责人：
森裕二
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ガンビエロールは,食中毒シガテラの原因である有毒渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusの培養藻体から単離構造決定された海洋産ポリ環状エーテル毒である。マウスに対する最小致死毒性はMLD_<50>50μg/kgで強い神経毒作用を有し,その中毒症状がシガテラの主要原因毒であるシガトキシンによるものと類似していることからガンビエロールのシガテラ中毒への関与も示唆されている。G.toxicusは強力な神経毒シガトキシンやマイトトキシンを生産する渦鞭毛藻でもある。最近,ガンビエロールがブレベトキシンの電位依存性ナトリウムチャネルへの結合を弱いながら競争阻害することも明らかにされるなど,その活性発現機構の解明に関心が持たれている。しかし,天然からは極微量しか得られないことや渦鞭毛藻の培養生産性が遅いことから,天然物による構造活性相関研究を行うことは困難な状況にある。そのため,化学合成による類縁体も含めた試料の供給が望まれている。このような背景のもと、ポリ環状エーテル神経毒ガンビエロールの合成研究を実施した。ガンビエロールは6個の6員環エーテルと2個の7員環エーテルから構成されている8環性のポリ環状エーテルである。独自に開発したオキシラニルアニオン戦略による骨格構築法の考えに沿ってガンビエロールを8個のビルディングブロックから合成する計画を立案した。本年度の研究では、ガンビエロールの左半分に相当するABCDフラグメントの合成を検討した。最初にエポキシスルホンから発生させたオキシラニルアニオンを用いる合成法でD環を合成したのち、再度エポキシスルホン由来のオキシラニルアニオン合成法によってCD環を合成した。次いで、ヒドロキシ-ビニルエポキシドの6-エンド閉環反応でB環を構築し、ジチアンとエポキシドのカップリング反応、ヒドロキシケトンの還元的エーテル化反応などを行ってAを構築した。以上のように、D→C→B→A環の方向へ順に環を伸長させることによりガンビエロールのABCD環フラグメントを合成することに成功した。

Gambierol是一种海洋多环芳烃，是从有毒鞭毛藻的培养藻中分离出来的，gambierdiscus有毒毒性，导致食物中毒cigatera。小鼠的致命毒性最小的是MLD_ <50>50μg/kg的强神经毒性，其毒性与Cigatoxin引起的毒性相似，Cigatoxin是Cigatera的主要致病毒性，这表明Gambierol参与Cigatera中毒。 G.毒性也是一种产生有效的神经毒素雪茄毒素和丝毒素的鞭毛藻。最近，已经揭示了甘比洛（Gambierol）抑制竞争，同时削弱了布列蛋白与电压依赖性钠通道的结合，并吸引了兴趣以阐明活性表达的机理。但是，由于只能从自然中获得痕量量和鞭毛鞭毛的培养生产力缓慢，因此很难使用天然产物进行结构活性关系研究。因此，希望通过化学合成提供包括类似物的样品。在这种背景下，进行了对多环醚神经毒素gambierol的合成研究。 Gambierol是一个由六个六元的醚和两个七元的醚组成的8环醚。我们制定了一项计划，以使用我们开发的氧甲酰阴离子策略的骨骼结构方法的想法，从八个构件中合成Gambierol。今年的研究检查了与Gambierol左半部分相对应的ABCD片段的合成。首先，使用由环氧磺基酮产生的氧甲酰阴离子合成的方法合成D环，然后通过氧化烷基阴离子合成方法再次合成Cd环，该方法衍生自上氧化磺基磺酮。接下来，通过羟基 - 乙烯基环氧化合物的6端环闭合反应构建了一个B环，A由二硫代和环氧化物之间的偶联反应，羟基酮酮的还原醚化反应构建。如上所述，我们通过沿环D→C→B→a的方向扩展环，成功地合成了Gambierol的ABCD环片段。