可変的骨格構築法によるガンビエロールの合成と構造活性相関研究

可变骨架构建法合成甘比尔醇及构效关系研究

基本信息

批准号：
18032079
负责人：
森裕二
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Meijo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ガンビエロールは,食中毒シガテラの原因である有毒渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusの培養藻体から単離構造決定された8環性(ABCDEFGH環)の海洋産ポリ環状エーテル化合物であり、マウスに対する最小致死毒性はMLD_5050μg/kgで強い神経毒作用を示す。しかし,天然からは極微量しか得られないことや渦鞭毛藻の培養生産性が遅いことから,天然物による構造活性相関研究を行うことは困難な状況にある。そのため,化学合成による類縁体も含めた試料の供給が望まれている。このような背景のもと、ポリ環状エーテル神経毒ガンビエロールの合成研究を実施した。昨年度までに確立した合成法を基盤に、オキシラニルアニオン法によるD環の構築、ラジカル環化によるC環の構築、ビニルエポキシドの6-エンド閉環によるB環の構築、ヒドロキシケトンの還元的環化エーテル化によるA環の構築を逐次行って、ABCD環フラグメントの大量合成を行った。ついで、ブロモビニル基を有するエポキシスルホン誘導体から発生させたオキシラニルアニオンとの反応,続く6-エンド閉環反応によって6-員環ケトンを形成し、これを環拡大反応に付して7員環ケトンに変換することによりABCDE環の構築に成功した。ケトンを還元し不飽和エステル側鎖を導入したのち、ビニルラジカルによるラジカル環化反応によってエキソメチレン構造を有するF環を合成した。エキソメチレンのジオール化、エポキシドへの変換、還元開裂によって第3級アルコール構造を有するABCDEF環フラグメントの合成を達成した。今後は、3炭素単位からなるオキシラニルアニオンを2回反応させて、GH環を構築する予定である。

Gambierol是一种从毒性的鞭毛鞭毛剂Gambierdiscus毒性毒性分离出的8个环状（Abcdefgh环）海洋多环芳烃化合物，该毒性是造成食物中毒cigatora的，并表现出强烈的神经毒性效应，在MLD_5050μg50μg/kg中表现出强烈的神经毒性作用。但是，由于只能从自然中获得痕量量和鞭毛鞭毛的培养生产力缓慢，因此很难使用天然产物进行结构活性关系研究。因此，希望通过化学合成提供包括类似物的样品。在这种背景下，进行了对多环醚神经毒素gambierol的合成研究。基于直到去年建立的合成方法，我们通过使用氧吡喃阴离子方法顺序构建D环，通过乙烯基环氧化物的闭合来构建d环的质量合成，并通过bradical循环构建c环，而b环通过乙烯基环氧化物的闭合和a环通过氢耐盐酸盐除外的环化循环化。接下来，通过与具有溴叶基基团的环氧磺酰基衍生物产生的氧甲烷基衍生物产生的羟基阴离子形成了一个6元的环酮，然后是6端环闭合反应，并对它进行环形膨胀反应，以将其转换为7-mebred的环酮，从而成功地构建了一个abcde abcde环。还原酮并引入不饱和酯侧链后，通过与乙烯基自由基的自由基环化反应合成了具有外甲基结构的F环。通过二甲基化，转化为环氧化的二醇化并减少裂解，可以实现ABCDEF环片段与三级酒精结构的合成。将来，我们计划通过与由三个碳单元组成的氧甲酰阴离子反应两次来形成GH环。