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C型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明

丙型肝炎病毒致肝癌机制的阐明

基本信息

批准号：
18012014
负责人：
小池和彦
金额：
$ 8万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

C型慢性肝炎患者の肝臓においては、いくつかの細胞内機能異常が見出されてきている。それらは、核を介した遺伝情報システム異常、小胞体や核における蛋白合成・輸送・分解の異常、そしてミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の異常である。私たちはこれまでC型肝炎ウイルス(HCV)コア遺伝子を導入したトランスジェニックマウスをモデルとして用いて、HCVの肝発癌への直接的な作用を明らかにしてきた。同マウスにおいては肝癌が発生するが、発癌前の肝ではMAPKシグナル伝達経路が活性化され、引き続き転写因子AP-1の活性化、Cdk4、cyclinD1の発現亢進といった細胞内の遺伝情報システムの異常がもたらされることが明らかとなった。一方、コア蛋白は肝において炎症不在下に酸化ストレス(RQS)発生が亢進している。コア蛋白を発現している肝細胞ではミトコンドリア機能の異常が存在し、それが酸化ストレス産生に関与していることが明らかにされた。プロテアゾーム・アクティベーター(PA)28γがHCVコア蛋白と相互作用することを我々は既に報告してきた。今回、PA28γノックアウトマウスとHCVコア遺伝子トランスジェニックマウスを掛け合わせる検討によって、コア蛋白が生体内において肝脂肪化誘発および肝発癌という病原性を発揮するためには、PA28γ分子の存在が必須であることが明らかとなった。すなわち、コア蛋白は核においてPA28γ分子と結合してユビキチン化されるが、そのことが病原性発現に重要である。また、脂質代謝関連遺伝子の転写因子である核内受容体PPARαがコア蛋白によって活性化され、コア蛋白による肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害と相まって、脂肪酸増加→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを引き起こし、肝癌の発生に深く関与していることが明らかになった。

In patients with chronic hepatitis C, abnormal intracellular function of liver tissue is often observed. In addition, there are some abnormalities in protein synthesis, transport and decomposition in microsomes and nuclei, and some abnormalities in metabolism. The direct role of HCV in the development of liver cancer has been clarified. In addition, the activation of MAPK pathway, activation of AP-1, activation of Cdk4 and cyclin D1 in the liver before development of liver cancer, and the abnormal expression of intracellular genetic information in the liver before development of liver cancer are also discussed. One side, the protein is not in the liver inflammation under the acidification of the substance (RQS) development is hyperactive. In the liver cells, there are abnormalities in the expression of protein, which are related to the production of protein. The HCV protein interaction is reported in the report. In the present study, PA28 γ-protein is necessary for the development of liver fatty induction and liver cancer pathogenicity in vivo. This protein is important for the development of pathogenicity by binding to PA28 γ molecules. In addition, lipid metabolism-related gene expression factors such as PPARα protein activation, PPAR α protein activation, PPAR