トランスジェニックマウスを用いたC型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明

利用转基因小鼠阐明丙型肝炎病毒引起肝癌的机制

• 批准号: 09253209
• 负责人: 小池 和彦
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09253209/
• 关键词: C型肝炎; コア蛋白; 肝癌; 脂肪化; トランスジェニックマウス

HCVのコア遺伝子とエンベロープ遺伝子を以下のようにマウス受精卵に導入した。(1) B型肝炎ウイルス(HBV)のエンハンサー、X遺伝子のプロモーター、ポリAシグナルを用いて、HCVコア遺伝子、エンベロープ遺伝子を発現させるプラスミドを作製した。(2) コア遺伝子、エンベロープ遺伝子のそれぞれについて、5-6匹のファウンダーマウスが得られた。これらからそれぞれ34コピーの導入遺伝子をもつマウスを3匹を選び、掛合わせを行ない、F1マウスを得た。(3) これらのF1マウスにおける各導入遺伝子の発現をチェックして発現の良好なマウスをコア、エンベロープのそれぞれについて2系統ずつ選び、独立したトランスジェニックマウスのラインを樹立した。(4) エンベロープ遺伝子トランスジェニックマウスにおいては、肝に24か月間にわたって、炎症、腫瘍等の変化は見られなかった。一方、唾液腺においてシェ-グレン症候群類似の唾液腺炎を発症した。この唾液腺炎は、緩徐に進行性であるが、痩せ等の全身症状はきたさず、マウスは24か月齢の寿命を全うした。このシェ-グレン症候群類似の唾液腺炎は、慢性C型肝炎患者においても認められることが報告されており、今回の結果は、この病像をよく説明すると思われる。(5) これに、対してコア遺伝子マウスでは、3か月齢から肝において脂肪滴の著明な蓄積を認めた。この脂肪化(steatossis)は進行性であり、9が月齢では肝重量の50%が脂肪となっていた。しかし、12か月齢までは、炎症所見、腫瘍の出現は認められていない。HCVのコア遺伝子、エンベロープ遺伝子をもつトランスジェニックマウスを作製したところ、エンベロープにおいては肝は全く正常であるが、シェ-グレン症候群に類似した唾液腺炎を発症した。ヒト慢性C型肝炎においても唾液腺炎の合併が報告されたことがあるが、確実とは言えなかった。今回の結果は、慢性C型肝炎における唾液腺炎の発症をよく説明しており、HCV感染における唾液腺炎の発症にHCVエンベロープ蛋白が重要な役割をはたすことを示している。また、コア遺伝子トランスジェニックマウスにおける脂肪肝の発生も、ヒト慢性C型肝炎における病像をよく反映しており、コア蛋白と脂肪化との関連を強く示唆している。今後、脂肪化の機序、肝発癌とのかかわりを検討していく。

HCV infection is caused by the introduction of fertilized eggs. (1)Hepatitis B virus (HBV) virus infection, X virus infection, hepatitis A virus infection, HCV virus infection, hepatitis B virus infection, hepatitis B virus infection. (2)5-6 minutes, 5-6 minutes The first three steps of the game are: (3)F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8, F9, F10, F11, F12, F12, F13, F14, F15, F16, F17, F18, F19, F19, F (4)24 months after the birth of the child, the liver, inflammation, swelling, etc. One side, salivary gland, salivary gland. The symptoms of saliva inflammation, slow down, etc. The symptoms of this disease are similar to those of salivary adenitis and chronic hepatitis C. (5)The fat drops in the liver are accumulated in the liver. Steatossis is progressive, 9 months old and 50% fat. 12 months later, inflammation is seen, swelling is recognized. HCV infection is similar to salivary adenitis, which is caused by HCV infection. Chronic hepatitis C virus infection is reported as a combination of hepatitis C virus infection and hepatitis B virus infection. The results of this study indicate that HCV protein is important for the development of salivary adenitis in chronic hepatitis C. The association between fatty liver and fatty liver disease is strongly demonstrated in the development of fatty liver and chronic hepatitis C. In the future, fatty tissue and liver cancer will be discussed.

项目成果

K.Moriya el al.: "Hepatitis C core protein induces hegatic steatosis in transgenic mice." J Gen Virol. 78. 1527-1531 (1997)

K.Moriya 等人：“丙型肝炎核心蛋白在转基因小鼠中诱导脂肪变性。”

H.Yotsuyanagi el at.: "Prolonged fecal excretion of hepatitis A virus in adult patients with hepatitis A as determined by PCR." Hepatology. 24. 10-13 (1996)

H.Yotsuyanagi el at.：“通过 PCR 测定，成年甲型肝炎患者粪便中甲型肝炎病毒的排泄时间延长。”

K.Koike.et al.: "Sialadenitis resembling Sjogren's syndrome in hepatitis C virus envelope gene transgenic mice." Proc.Natl.Acad Sei USA. 94. 233-236 (1997)

K.Koike.et al.：“丙型肝炎病毒包膜基因转基因小鼠中的唾液腺炎类似于干燥综合征。”

H.Yotsuyanagi et al.: "Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis.B" Hepatology. in press. (1998)

H.Yotsuyanagi 等人：“自限性急性乙型肝炎恢复后持续性病毒血症”肝病学。

K.Moriya et al.: "Subcellular localization of hapatitis C virus structural proteins expressed in the liven of transgenic mice." Jpn J Med Sci Biol. 50. 169-177 (1997)

K.Moriya 等人：“转基因小鼠肝脏中表达的丙型肝炎病毒结构蛋白的亚细胞定位。”