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C型肝炎ウイルスによる肝発癌機構の解明:細胞内標的の探索と治療法の開発

阐明丙型肝炎病毒引起的肝癌机制：寻找细胞内靶点并开发治疗方法

基本信息

批准号：
20012013
负责人：
小池和彦
金额：
$ 7.55万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

C型慢性肝炎患者においては、いくつかの肝細胞内機能異常が見出さている。核を介した遺伝情報システム異常、小胞体や核における蛋白合成・輸送・分解の異常、そしてミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の異常である。私たちはこれまで、主にC型肝炎ウイルス(HCV)コア遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、HCVの肝発癌への直接的な作用を明らかにしてきた。発癌前の肝ではMAPKシグナル伝達経路が活性化され、HCVは細胞内の遺伝情報システムの異常をもたらすことが明らかとなった。一方、コア蛋白は肝において炎症不在下に酸化ストレス(ROS)発生を亢進させている。コア蛋白を発現している肝細胞ではミトコンドリア機能の異常が存在し、それが酸化ストレス産生に関与していることが明らかにされた。これまでのデータでは、ミトコンドリアのコンプレックス1が主な障害箇所であったが、今回、ミトコンドリア・シャペロンであるプロヒビチンを介してコンプレックス4の機能障害も引き起こし、酸化ストレスの増加へ繋がることも明らかとなった。今回、免疫抑制剤であるタクロリムスがコア蛋白によって引き起こされている肝細胞ミトコンドリア電子伝達系機能障害の改善を介して、脂肪酸増加→PPARα活性化→酸化ストレス増加→ミトコンドリア機能障害→脂肪酸増加という負のスパイラルを改善することが明らかになった。HCVを排除できないC型慢性肝炎患者における肝疾患進行抑制へ向けて重要な意義をもつと考えられる。

In patients with chronic hepatitis C, abnormal intracellular function of liver cells can be seen. Abnormality of nuclear vector information system, abnormality of protein synthesis, transportation and decomposition in microsomes and nuclei, abnormality of protein metabolism The direct role of HCV in the development of liver cancer is clearly demonstrated by the introduction of hepatitis C virus (HCV). Before the development of cancer, the MAPK pathway is activated, and HCV is activated. One side, the protein is not in the liver inflammation under the acidification of the virus (ROS) production during the period. In the liver cells, there are abnormalities in the expression of protein, which are related to the production of protein. This is the first time that a person has ever had a problem with a computer, and the first time he has had a problem with a computer, he has had a problem with a computer. In this paper, immunosuppressive agents can be used to mediate the improvement of liver cell electron transfer dysfunction. Fatty acid increase →PPARα activation → acidification increase → liver cell electron transfer dysfunction → fatty acid increase → liver cell electron transfer dysfunction. HCV exclusion in patients with chronic hepatitis C liver disease to suppress the importance of the study