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BUB1Bによる紡錘体チェックポイントと中心体複製の分子連携機構

BUB1B 纺锤体检查点和中心体复制的分子协调机制

基本信息

批准号：
18012034
负责人：
松浦伸也
金额：
$ 6.59万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18012034/
关键词：
高発がん性遺伝病染色体チェックポイント細胞周期 BubR1 BUB1B Plk1 中心体

项目摘要

我々は、染色体の数の不安定性を特徴とする高発がん性遺伝病PCS症候群の原因遺伝子として紡錘体チェックポイント遺伝子BUB1Bを同定した。我々は最近、この患者細胞が紡錘体チェックポイント異常に加えて、中心体の過剰複製とこれに引き続く多極性細胞分裂像を高頻度に示している事実を見出した。これらの結果から紡錘体チェックポイントタンパク質BUB1Bが中心体複製をも制御して安定な染色体分配を保証していることが考えられた。本研究はこの知見に基づいてBUB1Bによる紡錘体チェックポイントと中心体複製の分子連係機構の解明を目的としている。免疫染色と中心体精製実験の結果、BubR1は正常細胞の中心体に局在しているが患者細胞(BubR1発現低下細胞)においては、その局在が低下していた。さらにBubR1の内部領域が中心体への局在に必要なことを見いだした。さらにこの領域はPolo- like kinase 1 (Plk1)との結合にも必要なことを明らかにした。患者細胞にBubR1を発現させるとPlk1の活性が低下し、中心体の過剰複製が抑制された。また、患者細胞のPlk1をノックダウンさせても、中心体の過剰複製が抑制された。さらにHeLa細胞にPlk1を単独に過剰発振させると、中心体の過剰複製が劇的に誘導された。以上の結果から、BubR1はM期チェックポイントに加えて、間期のPlkl活性を制御することで中心体の過剰複製を抑制していることが明らかとなった。

Characteristics of chromosome number instability and high incidence of PCS syndrome are identified in the same way as in the case of the spindle variant BUB1B. Recently, the patient's cells have been shown to have spindle abnormalities, centrosome duplication, and polypolar cell divisions with high frequency. The result is that the centrosome replication is controlled and the chromosome distribution is stable. The purpose of this study is to understand the molecular linkage mechanism of centrosome replication based on BUB1B. The results of centrosome purification by immunostaining showed that BubR1 was significantly lower than that of normal cells and patient cells (BubR1 was significantly lower). BubR1's internal domain is the central body of the bureau. In this case, polo-like kinase 1 (Plk1) is required to be combined with other molecules. BubR1 expression in patient cells was reduced, and centrosome replication was inhibited. Plk1 of the patient cells is inhibited by the replication of the centrosome. Today, HeLa cells are isolated from Plk1 cells and are induced by centrosome replication. The above results show that BubR1 can inhibit the replication of centrosome by increasing the activity of Plkl in M phase and increasing the activity of Plkl in M phase.