新規M期チェックポイントタンパクに着目する発がんにおける染色体不安定説の検証

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新規細胞分裂チェックポイント蛋白SIRT2に着目し、染色体不安定説を検証した。グリア初代細胞のSIRT2発現を抑制したところ、当初期待していた中心体の異常は見られなかったものの、アストロサイトの主要な中間径フィラメントであるGFAPの産生抑制が観察され、これらの細胞では突起伸長が抑制されていることから、細胞骨格系制御を通してアストロサイトの成熟過程を制御するというSIRT2の新たな機能を提示できた。一方「染色体異数性が発がんの原因になりうるか」を検証する実験においては、ヒト染色体移入マウスES細胞クローン神経分化誘導実験により神経分化段階初期に染色体数異常ES細胞クローンで共通に発現が低下する遺伝子群を同定した。さらにヒト21番染色体断片がマウス染色体に転座したES細胞クローンにおいても同様にこれらの遺伝子群の発現低下が確認できた。つまりゲノムの均衡状態が破綻することが引き金となり様々な遺伝子の発現異常が副次的に誘導されるものと推測される。さらに重要なことにこれらの異数化ES細胞は、ゲノム不均衡のES細胞ではin vitroでの細胞分化異常が共通して認められ、アポトーシスが亢進していることが分かった。このことはゲノム不均衡を関知するチェックポイント機構の存在を示唆しており、染色体不安定説を支持するものである。さらにゲノム不均衡を持つ細胞を排除する機構の存在も示唆している。同じ目的で不死化二倍体正常細胞であるhiMSC細胞を用いて、人為的に異数化細胞を作出し、がん悪性化の表現型を解析した。その結果、ヒト1番染色体を移入したときには足場非依存性の増殖能が獲得されること、一方で7番染色体を移入したときには突然変異率が上昇することがわかった。これらの結果は異数性が直接がん化を推進する力になりうることを示す直接的な証拠として重要である。