Th1免疫応答促進による抗腫瘍免疫反応増強

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自然免疫と獲得免疫をつなぐNK-T細胞は、大量のサイトカインを産生することにより獲得免疫の質,量を制御する。従って、NK-T細胞の産生するサイトカインをコントロールできれば、その後の免疫応答を選択できる。本年度では、NK-T細胞の機能を詳細に解析するため、NK-Tハイブリドーマを作成した。作成したNK-Tハイブリドーマは、通常のNK-T細胞と同様の反応性を示すことが判明し、このハイブリドーマを用いることにより、抗原提示細胞側の機能修飾解析などが可能となった。次に、NK-T細胞を刺激する樹状細胞(DC)の機能を修飾する方法として、glycogen synthase kinase 3 (GSK3) の影響を検討し、GSK3はTh2型の反応をDCに誘導することを発見した。また、DC上のMHCクラスIによって、NK-T細胞のサイトカイン産生能がTh2側にシフトすることも明らかにした。これまでIL-21が抗腫瘍活性を増加させると報告されてきたが、今回このメカニズムとして、IL-21処理DCがNK-T細胞からのIFN-γ産生を増強することを明らかにした。また、DCの産生するTNF-αとIL-10に関与するシグナル伝達系の違いについても明らかにし、報告した。一方、前Bリンパ球系腫瘍を自然発症すSL/Khマウスにおいて、NK-T細胞の分化異常を証明した。近年、我国ではメタボ対策が強調されている。我々は、メタボマウスにおいては、NK-T細胞を介する免疫制御の結果、IFN-γ産生が低下してTh1型の細胞性免疫反応が低下することを明らかにした。この研究結果は、動脈硬化食を摂取したマウスとは逆の関係を示した。これらの違いの原因として関与するNK-T細胞サブセットの違いを示唆するデータを得た。