新規クロマチンインシュレータを搭載した遺伝子治療ベクターの開発

开发配备新型染色质绝缘体的基因治疗载体

基本信息

  • 批准号:
    18015044
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 6.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

クロマチンインシュレータは、近傍遺伝子に対する干渉を防ぐとともに、ヘテロクロマチン化を阻止して当該遺伝子の発現を安定化するシスエレメントである。標的細胞に導入した治療用遺伝子の発現維持と、ベクター挿入変異・発癌リスクの低減を目的として、ヒト19番染色体長腕末端部近く(AAVS1領域)のインシュレータ利用を試みた。(1)部位特異的組み込みによるインシュレータ利用:アデノ随伴ウイルスのRep蛋白はAAVS1領域にゲノムを組み込む働きをもつが、この領域には癌関連遺伝子がなく安全であり、しかもインシュレータ配列を有するため治療用遺伝子を組み込むのに好適である。間質幹細胞株UEET1へのヒト凝固第IX因子遺伝子導入に際して一過性にRepを働かせ、一定の頻度(6/58)でAAVS1領域への組み込みがみられたが、第IX因子発現は長続きしなかった。AAVS1領域への遺伝子組み込みに伴って大半のクローンでインシュレータ配列が破壊され、プロモータのCpG配列が広範にメチル化されていたことが原因と考えられた。単純にRepを用いてAAVS1領域に遺伝子を組み込むアプローチには限界がある。(2)インスレータ搭載ベクター:AAVS1インシュレータをGFP発現カセットの両端にそれぞれ向きを変えて配置し、インシュレータなしと合わせて5種類のレトロウイルスベクターを構築した。夫々のコンストラクトで遺伝子導入したK562白血病細胞クローンを樹立後、GFP発現の推移を1年以上観察した。インスレータなし(3/11)に比べ、インスレータで挟むと中等度以上の発現を維持する率は向上し、インスレータの向きによる違いも見られた(5/11、4/10、9/11、5/10)。5'テロメア側-3'セントロメア側の向きをもつインシュレータで前後を挟んだものが最も成績が良く、さらに改良を加えれば実用性が向上すると考えられる。
The development of the gene is to be stabilized when the gene is detected. The target cells were introduced to maintain the expression of therapeutic genes, and the target cells were introduced to reduce the expression of cancer genes. The target cells were introduced to the terminal region of chromosome 19 (AAVS1 domain). (1)site-specific set of genes for use in the treatment of cancer: AAVS1 domain of the Rep gene for use in the treatment of cancer. When the factor IX gene was introduced into the mesenchymal stem cell line UEET1, it was transiently detected at a certain frequency (6/58), and the factor IX gene was detected at a certain frequency (6/58). AAVS1 domain CpG sub-set with most of the list of possible causes The pure Rep is used in AAVS1 domain. (2)AAVS1 is the most important component of GFP, and it is the most important component of AAVS1. After the introduction of GFP into K562 leukemia cells, the development of GFP was observed for more than one year. 3/11, 5/11, 9/11, 5/10). 5'

项目成果

期刊论文数量(9)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Suppression of ovarian cancer by muscle‐mediated expression of soluble VEGFR‐1/Flt‐1 using adeno‐associated virus serotype 1‐derived vector
  • DOI:
    10.1002/ijc.22307
  • 发表时间:
    2007-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.4
  • 作者:
    Y. Takei;H. Mizukami;Y. Saga;I. Yoshimura;Y. Hasumi;T. Takayama;T. Kohno;T. Matsushita;T. Okada;A. Kume;Mitsuaki Suzuki;K. Ozawa
  • 通讯作者:
    Y. Takei;H. Mizukami;Y. Saga;I. Yoshimura;Y. Hasumi;T. Takayama;T. Kohno;T. Matsushita;T. Okada;A. Kume;Mitsuaki Suzuki;K. Ozawa
Adenoassociated virus-mediated prostacyclin synthase expression prevents pulmonary arterial hypertension in rats
  • DOI:
    10.1161/hypertensionaha.107.091348
  • 发表时间:
    2007-09-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.3
  • 作者:
    Ito, Takayuki;Okada, Takashi;Ozawa, Keiya
  • 通讯作者:
    Ozawa, Keiya
Efficient and stable liver transduction by a self-complementary adeno-associated virus vector for phenylketonuria gene therapy
自互补腺相关病毒载体高效稳定的肝转导用于苯丙酮尿症基因治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kume;A.
  • 通讯作者:
    A.
Protection against aminoglycoside-induced ototoxicity by regulated AAV vector-mediated GDNF gene transfer into the cochlea
  • DOI:
    10.1038/sj.mt.6300379
  • 发表时间:
    2008-03-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Liu, Yuhe;Okada, Takashi;Ozawa, Keiya
  • 通讯作者:
    Ozawa, Keiya
Removal of empty capsids from type 1 adeno-associated virus type vector stocks by anion-exchange chromatography potentiates transgene expression.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2006
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Nishida S;Yoshida LS;Shimoyama T;Kobayashi T;Tsunawaki S.;Takei Y et al.;Ideno J et al.;Okada T et al.;Urabe M et al.
  • 通讯作者:
    Urabe M et al.
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    $ 6.78万
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    $ 6.78万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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