メカニカルストレスに対する骨組織応答の分子機構

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骨組織への適度のメカニカルストレスの負荷は、骨芽細胞の増殖、分化及び骨基質の産生を誘導し、骨組織のリモデリングに重要な役割を果たすことが知られている。我々は培養骨芽細胞に加えるメカニカルストレスが、骨組織のリモデリング関連のシグナル伝達や遺伝子の発現に与える影響について検討を行ってきた。これまでに、培養骨芽細胞(MC3T3E1細胞)に様々な強度の伸展刺激を負荷し、SAPKシステムの構成因子であるJNK及びp38の活性化に与える影響について検討を行った。その結果、伸展刺激の強度や持続時間によって、JNK及びp38が異なった活性化パターンを示すことを見出した。伸展率12%の場合、刺激開始後5分でJNKとp38の活性化が観察されるが、JNKの活性化は、刺激に伴う細胞外からのCa^<2+>の流入がMAPKKKファミリーの一員であるASK1を活性化し、これが下流のMKK4を活性化することにより誘導されることが示された。しかしながら同時に起こるp38の活性化は、JNKの活性化とは異なる機構によることが示唆された。さらに、伸展率4%の場合にだけ特異的に、刺激開始後120分にp38の活性化が観察されたが、この時、JNKの活性化は見られなかった。これらの結果から、刺激の強度や持続時間の違いによって、異なったパターンで活性化されるJNKやp38の下流で、それぞれ、固有の遺伝子群の転写制御が誘導され、骨組織のリモデリングに様々な影響を与える可能性が示唆された。そこで、この点を検証するためにマイクロアレイを用いて、それぞれの刺激条件下で、JNKやp38の下流でおこる遺伝子発現の変動の網羅的な解析に着手した。これまでの予備的な解析の結果、伸展率12%の刺激開始後5分で観察されるJNKあるいはp38の活性化の下流で発現が誘導される遺伝子群は、相互に大幅に異なっていることが示唆された。