パーキンソン病におけるセプチンスカフォールドの破綻とドパミンニューロンの障害

帕金森病中脓毒症支架的破坏和多巴胺神经元的损伤

• 批准号: 18059017
• 负责人: 木下 専
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18059017/
• 关键词: 細胞骨格; 膜骨格; 拡散障壁; 膜輸送複合体; シナプス; 蛍光イメージング; RNAi; 黒質-線条体系; グリア細胞; トランスポーター

(1)マウスの13種類のセプチン遺伝子のうち成熟脳特異的に発現するSept4を破壊し、網羅的行動解析によってドパミン神経伝達が減弱していることを見出した。これらのことから、ドパミン神経終末のセプチン系がドパミントランスポーターやtSNAREを安定化するスカフォールドとして機能することと、その破綻がパーキンソン病の病態に深く関わることが示唆された。(2)免疫電子顕微鏡(immunogold法)連続切片像から細胞形状と金粒子の分布情報を抽出してin silico3次元再構築を行い、シナプス近傍やグリア突起の特定の細胞膜ドメインの直下に集積する多様なセプチン・クラスターを同定した。これらの一部はシナプス近傍のグルタミン酸トランスポーターGLASTなどと共局在していた。一方、樹状突起棘起始部にあるものは構造的支持や隣接シナプス間の区画化に寄与する可能性がある。(3)培養神経細胞の細胞膜直下に集積したGFP-septinに対するFRAP(光退色後蛍光回復)法により、セプチン集合体の安定性が示された。このユニークな特性は細胞膜形状の保持や、膜蛋白質のスカフォールドないし拡散障壁としての役割に適したものと考えられる。RNAiでセプチンを枯渇させた細胞ではsyntaxin-1やGLASTのターンオーバーが亢進することから、(2)で同定されたセプチン・クラスターの一部は特定の膜蛋白質の局在や安定化に寄与するスカフォールドないし拡散障壁と推測される。また、(1)のSept4欠損マウスのドパミン神経ではこの機構が破綻するためにsyntaxin-1やドパミントランスポーターが欠乏するのかもしれない。

13 species (1) マ ウ ス の の セ プ チ ン posthumous son 伝 の う ち mature 脳 specific に 発 now す る Sept4 を broken 壊 し action parsing, a net に よ っ て ド パ ミ ン god 経 伝 of weakened が し て い る こ と を shows し た. こ れ ら の こ と か ら, ド パ ミ ン god 経 terminal の セ プ チ ン department が ド パ ミ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー や tSNARE を stabilization す る ス カ フ ォ ー ル ド と し て function す る こ と と, そ の flaw が パ ー キ ン ソ の ン disease pathological に deep く masato わ る こ と が in stopping さ れ た. (2) immune electron 顕 micro mirror (immunogold method) even 続 slices like か ら cell shape の と gold particles distributed intelligence を spare し て in silico3 dimensional line to build を い, シ ナ プ ス nearly alongside や グ リ ア protuberant の specific の membrane ド メ イ ン の straight に set product of す る others more な セ プ チ ン · ク ラ ス タ ー を with fixed し た. こ れ ら の a は シ ナ プ ス nearly alongside の グ ル タ ミ ン acid ト ラ ン ス ポ ー タ ー GLAST な ど と total bureau in し て い た. One side, the starting part of the tree-like protrusion spines にある <s:1> the support of the <s:1> structure や隣 is connected to シナプス the に of the <s:1> area drawing に is associated with する the possibility がある. (3) cultivate の 経 cell membranes by god に set product し た GFP - septin に す seaborne る FRAP method (蛍 after fading light reply) に よ り, セ プ チ ン aggregate の stability が shown さ れ た. こ の ユ ニ ー ク な features は membrane shape の keep や, membrane proteins の ス カ フ ォ ー ル ド な い し company, scattered barrier と し て cut に の service optimal し た も の と exam え ら れ る. RNAi で セ プ チ ン を withered 渇 さ せ た cells で は syntaxin - 1 や GLAST の タ ー ン オ ー バ ー が hyperthyroidism す る こ と か ら, (2) with fixed で さ れ た セ プ チ ン · ク ラ ス タ ー の a は specific の membrane protein の bureau in に send や stability and す る ス カ フ ォ ー ル ド な い し company, scattered barrier と speculation さ れ る. ま た, (1) の Sept4 owe loss マ ウ ス の ド パ ミ ン god 経 で は こ の institutional flaw が す る た め に syntaxin - 1 や ド パ ミ ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー が owe lack す る の か も し れ な い.

项目成果

The Septins (eds. S.E.H. Russell, J. Pringle, and P. Hall)

赛普汀 (S.E.H. Russell、J. Pringle 和 P. Hall 编)

• 发表时间: 2008
• 作者: Tada T;Kinoshita M;Sheng;et. al.,;Kinoshita M;Kinoshita M(他11名)
• 通讯作者: Kinoshita M(他11名)

Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of alpha-

Sept4 是突触前支架和路易体的组成部分，是抑制 α-

• 发表时间: 2007
• 期刊: Neuron 53
• 作者: Ihara;Kinoshita;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Isoform-specific phosphorylation of Sept5/CDCrel-1 by cyclin-dependent kinase 5 inhibits the interaction with syntaxin-1.

细胞周期蛋白依赖性激酶 5 对 Sept5/CDCrel-1 的异构体特异性磷酸化会抑制与 Syntaxin-1 的相互作用。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 282
• 作者: Taniguchi M;Kinoshita M;Hisanaga S;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Sept4, a component of presynaptic scaffold and Lewy bodies, is required for the suppression of □-synuclein neurotoxicity.

Sept4 是突触前支架和路易体的组成部分，是抑制 □-突触核蛋白神经毒性所必需的。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Neuron 53
• 作者: Ihara M;Kinoshita M;et. al.
• 通讯作者: et. al.