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「がん抑抑遺伝子」Sept4遺伝子破壊マウスの解析

“抑癌基因”Sept4基因破坏小鼠的分析

基本信息

批准号：
17013048
负责人：
木下専
金额：
$ 3.14万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

白血病や固形腫瘍におけるセプチン遺伝子異常が多数報告されている。しかし、その意義や分子機構はよくわかっていない(MCB2005)。培養細胞レベルの知見であるが、スタンフォード大学との共同研究により、細胞質分裂に先立つ染色体整列・分配にもセプチン系が必須であることを明らかにした。すなわち、セプチン系の破綻が染色体不安定化(異数性)につながり、がんの発生や悪性化に寄与する可能性がある(Science 2005)。セプチンサブユニットの1つSept4に関しては、ヒトの大腸がんにおいて高発現する一方、白血病においてはアポトーシス誘導活性によってがん抑制効果をもつという矛盾した仮説が異なるグループから提示されている。我々は、この問題を解決するために、Sept4遺伝子欠損マウスとSept4過剰発現マウスを作成して個体レベルの機能解析を行った。まず、いずれのマウス系統でも自然発がん傾向は見られないことを確定した。次に、Fasによる劇症肝炎モデルにおいて、Sept4欠損マウスでアポトーシス耐性が低いことが確定した。その原因を探索する過程で、Sept4蛋白質が肝実質細胞ではなく、肝炎や細胞外マトリックスの蓄積に重要な役割を果たす星細胞(Hepatic Stellate Cells, HSC)に特異的に発現することがわかった。このユニークな発現パターンを利用して、四塩化炭素による肝線維化モデルやジメチルニトロサミンによる発がんモデルにおけるHSC機能とSept4の存在意義を解析し、興味深い知見が得られた(祝迫ら、投稿準備中)。なお、本領域の主旨からは外れるが、生物学的に重要な知見も得られたので付記する。本マウスが予想外の雄性不妊を呈することが判明したため、精子鞭毛内の輪状小体がセプチンの環状高次集合体(セプチンリング)であり、その破綻によって生殖機能を失うこともわかった。同時にヒトの精子無力症検体でもセプチンリングの破綻を認め、セプチン細胞骨格の生殖医学的意義を発見した(Dev Cell 2005)。以上のような研究の進展によってセプチン系を再定義する機が熟し、総説を発表した(Curr Opin Cell Biol 2006)。

Leukemia and leukaemia were reported in most cases. The meaning of molecular structure is not to be confused (MCB2005). Cultured cells are known for their ability to organize and distribute chromosomes prior to cytokinesis. The possibility of chromosome instability (heterosexuality) due to the presence of defects in chromosome systems is discussed (Science 2005). The first part of the article is about the high incidence of leukemia, the high incidence of leukemia, the high I want to solve this problem. I want to solve this problem. The natural tendency of the system is to see and determine Second, Fas, severe hepatitis, severe hepatitis. In order to explore the causes of this disease, Sept4 protein is specifically found in Hepatic Stellate cells (HSC), which are important for extracellular accumulation of hepatitis. The function of HSC and the existence significance of Sept4 are analyzed and interesting, and deep knowledge is obtained (in preparation for submission). The main purpose of this field is to understand the importance of biology. The male infertility in the sperm flagella was identified as a ring of higher order aggregates, and the male infertility was identified as a defect in reproductive function. At the same time, the significance of sperm cell skeleton in reproductive medicine has been revealed (Dev Cell 2005). The progress of the above research is presented in the redefinition of the mechanism and the summary (Curr Opin Cell Biol 2006).

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Disruption of sept6, a fusion parther gene of MLL, does not affect ontogeny, leukemogenesis induced by MLL-SEPT6, or the phenotype induced by loss of sept4

sept6（MLL 的融合伴侣基因）的破坏不会影响个体发育、MLL-SEPT6 诱导的白血病发生或 sept4 缺失诱导的表型

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Molecular and Cellular Biology 25,24
影响因子：
0
作者：
Ono R;Ihara M;Nakajima H;Ozaki K;Kataoka-Fujiwara Y;Taki T;Nagata K;Inagaki M;Yoshida N;Kitamura T;Hayashi Y;Kinoshita M;Nosaka T.
通讯作者：
Nosaka T.

Diversity of septin scaffolds