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分化環境要因としてのNotchリガンドの役割

Notch配体作为分化环境因素的作用

基本信息

批准号：
18060040
负责人：
穂積勝人
金额：
$ 3.07万
依托单位：
Tokai University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18060040/
关键词：
Notch Notch リガンド胸腺 NotchL 膵臓

项目摘要

報告者はこれまで、免疫系の中心的役割を担うT細胞の分化環境としての胸腺の役割を分子レベルで理解することを目的として、T細胞分化誘導におけるNotchシグナルの重要性と、シグナルを誘導するNotchリガンドについて研究してきた。すなわち、活性化Notch1の強制発現により、胸腺環境に依存せず、単層培養系にてT細胞が誘導されること、Notchリガンド:D111はNotch1を介するシグナル誘導に必須ではないこと、D114の存在がT細胞誘導に十分なシグナルを惹起すること、を報告してきた。本年度は、D114誘導型遺伝子欠損(D114-floxed)マウスを樹立し、胸腺上皮細胞にてCre遺伝子を発現するFoxN1-Creマウスと交配することにより、胸腺上皮細胞にてDlll4遺伝子欠失を誘導し、T細胞分化における胸腺環境内でのDll4の役割について検討した。Dll4-floxed、FoxN1-Creマウスでは、胸腺上皮細胞にてDll4の発現が完全に消失する一方、血管内皮細胞では正常な発現を認めた。また、胸腺細胞での活性化Notch1断片の保持比率が顕著に低下し、Notchシグナルの減弱が確認できた。同マウスでは、胸腺が胎仔期より低形成傾向にあり、成マウスでも同様であった。こうした性状を反映し、胸腺内ではT系列細胞がまったく分化せず、代わりにB細胞が異常に出現することが明らかになった。さらに、活性化Notch1断片を造血未分化細胞に強制発現させ、Dll4欠損マウスに移植したところ、CD4/8両陽性(DP)期までの完全なT細胞分化が認められた。以上の結果から、胸腺上皮細胞に発現するDll4は、胸腺に移行した造血未分化細胞上のNotch1を介してNotchシグナルを誘導し、T細胞分化を促しつつB細胞分化を阻害することが明らかとなった。

The reporter explained the importance of T cell differentiation induction and the importance of T cell differentiation induction in the understanding of T cell differentiation environment and thymus differentiation molecular environment in the immune system. The expression of activated Notch1 in stress, thymus environment dependence, T cell induction in monolayer culture lines, Notch expression in D111, and the expression of activated Notch1 in T cell induction in D114 were reported. This year, FoxN1-Cre gene expression in thymic epithelial cells, induction of D114-floxed gene in thymic epithelial cells, and D114-floxed gene expression in thymic environment were investigated. Dll4-floxed, FoxN1-Cre, thymic epithelial cells, Dll4, vascular endothelial cells, Dll4-floxed, FoxN1-Cre, thymic epithelial cells, vascular endothelial cells, Dll4, Dll4, Dll4, In addition, the percentage of active Notch1 fragments in thymocytes was significantly lower, and the attenuation of Notch 1 fragments was confirmed. The same thing happened to the thymus gland. The characteristics of T cells and B cells in thymus are abnormal. In addition, activated Notch1 fragments were found in hematopoietic undifferentiated cells under stress, D114-deficient cells were transplanted, CD4/8-positive (DP) cells were fully differentiated. The above results indicate that thymic epithelial cells develop on D11 4, thymic migration is mediated by Notch1 on hematopoietic undifferentiated cells, T cell differentiation is promoted, and B cell differentiation is inhibited.

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Dll4 expressed on thymic epithelial cells is required for T cell development in the thymus

胸腺上皮细胞上表达的 Dll4 是胸腺中 T 细胞发育所必需的

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hozumi;K.;et al.
通讯作者：
et al.

Role of the Notch ligand Delta1 in embryonic and adult mouse epidermis

DOI：
10.1038/sj.jid.5701113
发表时间：
2008-04-01
期刊：
JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
影响因子：
6.5
作者：
Estrach, Soline;Cordes, Ralf;Watt, Fiona M.
通讯作者：
Watt, Fiona M.

Mastermind-1 is required for Notch signal-dependent steps in lymphocyte development in vivo

DOI：
10.1073/pnas.0700240104
发表时间：
2007-06-05
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Oyama, Toshinao;Harigaya, Kenichi;Kitagawa, Motoo
通讯作者：
Kitagawa, Motoo

Notch ligands with contrasting functions : Jaggedi and Delral in the mouse inner ear.

具有对比功能的Notch配体：小鼠内耳中的Jaggedi和Delral。