新しいES細胞分化システムを用いた細胞分化におけるゲノム機能の系統的解析

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研究代表者らは、胚性幹(ES)細胞を用いた心血管分化研究を行ってきた。すなわち、ES細胞からFlk1陽性の中胚葉レベルの細胞を分化誘導し、そこから血管を分化誘導する新しい分化誘導系を開発した(Nature, 2000)。さらに同システムを用いて新しい心筋前駆細胞の同定及び動静脈リンパ管内皮細胞の系統的誘導に成功した。これらの成果により、広汎な心血管系細胞の分化多様化過程を培養下に再現できる新しい系統的細胞分化発生システムが構築された。本研究は、同分化系をモデルとして細胞分化をゲノムレベルで解析し理解することを目的とする。1) 心血管分化多様化過程における遺伝子プロファイル作製。2) 分化段階特異的遺伝子の機能解析。3) ヒトES細胞実験システム構築。4) 恣意的遺伝子操作による細胞形質と遺伝子発現パターン変化の相関解析。5) メチル化DNAの網羅的解析により細胞分化におけるゲノム機能とその意義を明らかにすることとした。平成21年度は、2)4)に関してcAMP下流シグナルの探索を行い、Notchおよびβ-cateninが同時に活性化されることにより動脈内皮細胞が誘導されるという新しい動脈内皮細胞分化誘導機構明らかにした(J Cell Biol, 2010)。また、Proteinkinase A(PKA)がVEGF165に対する特異的受容体であるFlk1とneuropilinl(NRP1)の発現を血管前駆細胞において亢進させ、血管前駆細胞のVEGFに対する感受性を約10倍促進するという新しい血管内皮分化制御機構も明らかにした(Blood, 2009)。これらの論文により筆頭著者の山水は日韓血管生物学会YIA,日本心血管内分泌代謝学会(CVEM)YIAを受賞し、研究代表者もCVEM高峰譲吉研究奨励賞を受賞するなど、国内外で高い評価を受けている。このように研究期間内において着実な研究計画の進展を認めた。