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好酸球性炎症の抑性機序の解析

嗜酸性粒细胞炎症的抑制机制分析

基本信息

批准号：
12877036
负责人：
徳久剛史
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

アレルギー性炎症の慢性化には好酸球の関与が大きいことや、この好酸球の活性化にはIL-5が大きな役割をしていることがすでに明らかにされている。しかし、IL-5の産生制御を含めた好酸球の機能抑制機序はいまだ明らかでない。私達は、胚中心におけるメモリーB細胞分化に必須な転写抑制因子であるBCL6の機能解析から、BCL6欠損(KO)マウスが著しい好酸球性炎症を起こすことや、その標的遺伝子の一つがIL-5遺伝子であることを見いだしている。そこで本研究では、BCL6を用いた生体レベルでの好酸球性炎症抑制システムの開発を試みた。その結果、BCL6-KOマウス由来のT細胞を抗CD3抗体で刺激するとIL-5の異常産生増強が見られることから、このIL-5の産生異常がBCL6-KOマウスに見られる好酸球性炎症の主な原因であることが示唆された。そこでつぎに、T細胞でのみBCL6を強発現するトランスジェニック(lck-BCL6)マウスを作製し、そのマウス由来の脾臓T細胞を抗CD3抗体で刺激すると、IL-5の産生が著しく抑制されることを明らかにした。さらに、このlck-BCL6マウスとBCL6-KOマウスを交配して、T細胞でのみBCL6の発現が見られるBCL6-KOマウス(レスキューマウス)を作製したところ、BCL6-KOマウスに見られた好酸球性炎症が全く見られなくなった。上記の結果から、BCL6-KOマウスに見られる好酸球性炎症の主な原因が、IL-5の過剰産生を含むT細胞の機能異常によることを明らかにした。さらに、遺伝子治療モデルを作製するために、ウイルスベクターにBCL6を組み込んだ発現ベクターを作製し、In vitro系でこのウイルスのT細胞への感染を確認している。これらの研究成果から、これまでのアレルギー研究では創造できないような抗慢性アレルギー疾患の遺伝子治療法の開発が期待される。

The chronicity of chronic inflammatory disease is related to the activation of IL-5 in the liver. IL-5 production and control mechanisms, including the functional inhibition mechanism of HSA, are clearly identified. BCL-6 is an essential inhibitor for B cell differentiation, and its function analysis, BCL-6 deficiency (KO), and its role in the development of oncocytic inflammation, including IL-5 gene expression, is essential for B cell differentiation. In this study, we tested the development of an anti-inflammatory system using BCL 6 in vivo. These results suggest that BCL 6-KO is the primary cause of eosinophilic inflammation due to increased abnormal IL-5 production stimulated by T cells derived from anti-CD3 antibodies. The production of IL-5 is inhibited by the stimulation of anti-CD3 antibodies by T cells derived from spleen. In addition, BCL 6-KO and BCL 6-KO were detected by T cells, and BCL 6-KO and BCL 6-KO were detected by T cells. The above results show that BCL 6-KO is the main cause of eosinophilic inflammation, IL-5 production and T cell dysfunction. In addition, when the gene therapy device was developed, the BCL6 component of the tumor was discovered, and the infection of T cells in this tumor in the In vitro system was confirmed. The results of this research are expected to lead to the development of genetic therapy for chronic dementia.