終末分化した心筋細胞の機能維持機構の解析

终末分化心肌细胞功能维持机制分析

• 批准号: 11877113
• 负责人: 徳久 剛史
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877113/
• 关键词: BCL6; BAZF; ノックアウトマウス; 転写抑制; アポトーシス; 心筋細胞

本研究は、BCL6ノックアウト(KO)マウスにみられた心筋細胞死の誘導機序をBCL6の標的遺伝子の解析を含めた分子のレベルで解明したり、BAZF-KOマウスを作製してその心筋細胞における機能を解明することにより、終末分化した心筋細胞の機能維持機構を明らかにすることを目的とした。そして、以下の点について明らかにした。1)BCL6の転写抑制機序の解析:BCL6とそのファミリー遺伝子であるBAZFの転写抑制活性に重要な部分(17アミノ酸)を明らかにした。そこで、BCL6による転写抑制機序を解析した。その結果、17アミノ酸部のみで転写制御活性を見いだし、この抑制活性がHistone deacethylase(HDAC)の阻害剤であるTSA(Trichostatin A)により完全に消失することを見出した。2)BCL6の強発現による細胞死誘導機序の解析:BCL6を構成する17アミノ酸部とDNA結合ドメインをコードする遺伝子の培養細胞への強発現によりアポトーシスが誘導され、かつBCL6から17アミノ酸部分を取り除いた遺伝子の強発現では、アポトーシスは起こらなかったことから、BCL6はこの17アミノ酸の部分を介してアポトーシスを誘導していることが示唆された。また、このアポトーシスは培養系にHDACの阻害剤であるTSAを添加しておくと起こらなくなることから、BCL6がこの17アミノ酸部分を介してHDAC複合体の染色体DNAへのリクルートを介して細胞死が誘導されることを明らかにした。3)BAZF-KOマウスの作製とその心筋細胞における機能を解明:ES細胞への遺伝子ターゲッティングは成功しており、キメラマウスを作製中である。

In this study, BCL6 ノックアウト(KO)マウスにみられた induces cardiomyocyte death. Analysis of the genetic code of BCL6 and its molecular structure, B AZF-KO MANUFACTURERり, terminally differentiated cardiomyocyte function maintenance mechanism and purpose.そして、The following points are について明らかにした. 1) Analysis of BCL6's write-inhibiting mechanism: The important part of BCL6's write-inhibiting activity (17-methyl acid) is the main component of BAZF's write-inhibiting activity.そこで、BCL6 による転WRITE Suppression Machine Program をAnalysisした.そのRESULTS, 17アミノ acid part のみで転WRITE inhibiting activity を见いだし, この inhibiting activity がHistone deacethylase (HDAC) の intruder TSA (Trichostatin A)により completely disappears and disappears. 2) Analysis of the strong cell death-inducing mechanism of BCL6: BCL6 is composed of the acidic part and DNA Combining ドメインをコードする伝子のcultured cells への强発成によりアポトーシスがinducing され, かつBC L6 から17 アミノ acid part を り い た 伝子 の strong hair is now で は, ア ポ ト ー シ ス は こ ら な か っ た こ とから、BCL6 はこの17アミノ acid のpart を中 してアポトーシスをinducing していることが说円された. HDAC HDAC HDAC inhibitor SAをaddedしておくと开こらなくなることから、BCL6がこの17アミノ acid part を し て HDAC complex の chromosomal DNA へ のリ ク ル ー ト を mediated し て cell death が induction さ れ る こ と を 明 ら か に し た. 3) BAZF-KO Matsuno's production and performance of cardiomyocytes: ES cells The への缝子ターゲッティングはsuccessful しており, and the キメラマウスをproduced the である.

项目成果

Okada, S.: "Overexpression of c-fos suppresses cell cycle entry of dormant hematopoietic stem cells"Blood. 93. 816-825 (1999)

Okada, S.：“c-fos 的过度表达抑制休眠造血干细胞的细胞周期进入”血液。

Yoshida, T.: "A role of Bc16 in mature cardiac myocytes"Cardiovasc. Res.. 42. 670-679 (1999)

Yoshida, T.：“Bc16 在成熟心肌细胞中的作用”Cardiovasc。

Iitsuka, Y.: "Tran scriptional regulation of the Ncx (Enx, Hox1 1L1) gene in neuronal cells derived from neural crest"J. Biol. Chem.. 274. 24401-24407 (1999)

Iitsuka, Y.：“神经嵴来源的神经元细胞中 Ncx (Enx, Hox1 1L1) 基因的转录调控”J.

Kawasaki, H.: "Increased c-Fos/AP-1 confers resistance against anergy on antigen-specific T cells"Int. Immunol.. 11. 1873-1880 (1999)

Kawasaki, H.：“c-Fos/AP-1 的增加赋予对抗原特异性 T 细胞无反应性的抵抗力”Int。

Honda, A.: "Hepatitis C virus structural proteins induce liver cell injury in transgenic mice"J. Med. Virol.. 59. 281-289 (1999)

Honda, A.：“丙型肝炎病毒结构蛋白诱导转基因小鼠肝细胞损伤”J.