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終末分化した心筋細胞の機能維持機構の解析

终末分化心肌细胞功能维持机制分析

基本信息

批准号：
11877113
负责人：
徳久剛史
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11877113/
关键词：
BCL6 BAZF ノックアウトマウス転写抑制アポトーシス心筋細胞

项目摘要

本研究は、BCL6ノックアウト(KO)マウスにみられた心筋細胞死の誘導機序をBCL6の標的遺伝子の解析を含めた分子のレベルで解明したり、BAZF-KOマウスを作製してその心筋細胞における機能を解明することにより、終末分化した心筋細胞の機能維持機構を明らかにすることを目的とした。そして、以下の点について明らかにした。1)BCL6の転写抑制機序の解析:BCL6とそのファミリー遺伝子であるBAZFの転写抑制活性に重要な部分(17アミノ酸)を明らかにした。そこで、BCL6による転写抑制機序を解析した。その結果、17アミノ酸部のみで転写制御活性を見いだし、この抑制活性がHistone deacethylase(HDAC)の阻害剤であるTSA(Trichostatin A)により完全に消失することを見出した。2)BCL6の強発現による細胞死誘導機序の解析:BCL6を構成する17アミノ酸部とDNA結合ドメインをコードする遺伝子の培養細胞への強発現によりアポトーシスが誘導され、かつBCL6から17アミノ酸部分を取り除いた遺伝子の強発現では、アポトーシスは起こらなかったことから、BCL6はこの17アミノ酸の部分を介してアポトーシスを誘導していることが示唆された。また、このアポトーシスは培養系にHDACの阻害剤であるTSAを添加しておくと起こらなくなることから、BCL6がこの17アミノ酸部分を介してHDAC複合体の染色体DNAへのリクルートを介して細胞死が誘導されることを明らかにした。3)BAZF-KOマウスの作製とその心筋細胞における機能を解明:ES細胞への遺伝子ターゲッティングは成功しており、キメラマウスを作製中である。

The aim of this study is to elucidate the molecular mechanisms involved in the induction of cardiac cell death by BCL6, and to elucidate the mechanisms involved in the regulation and maintenance of cardiac cell function by BAZF-KO. The following is a list of the following points: 1) Analysis of BCL6's write inhibition mechanism:BCL6's important part (17-amino acid) of write inhibition activity is clearly identified. The analysis of the inhibition mechanism of BCL6. As a result, the inhibitory activity of Histone deacetase (HDAC) was reduced, and the inhibitory activity of TSA(Trichostatin A) was completely eliminated. 2) Analysis of the mechanism of cell death induction in the strong expression of BCL 6:BCL6 is composed of 17 amino acids and DNA binding sites, and BCL 6 is composed of 17 amino acids and DNA binding sites. The addition of TSA to HDAC inhibitors in culture systems is mediated by the addition of TSA to HDAC complexes in BCL6 and the addition of TSA to HDAC complexes in culture systems. 3)BAZF-KO's function in the production of ES cells is explained:ES cells are successfully produced in the production of ES cells.