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アルツハイマ・病におけるニューロン変性機序の解明

アルツハイマ・病におけるニューロン変性機序の解明
阐明阿尔茨海默病神经元变性的机制
批准号：
12210084
负责人：
下濱 俊
金额：
$0.0万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2000 至 --
来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12210084/
关键词：
アルツハイマー病Aβ(βアミロイド)グルタミン酸ニコチンα7受容体ニコチン性受容体PI3KFyn

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项目成果

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初代培養ラット大脳神経細胞を用いた。Aβ1-40(1nM)、1-42(100pM)を同時投与下7日間培養後、グルタミン酸(20μM)を24時間投与したところ、毒性は有意に増強された。この細胞死はNMDA受容体遮断薬(MK801)で抑制された。Aβと同時にニコチン(0.5μM、7日間)を投与したところ、増強されたグルタミン酸毒性は抑制された。グルタミン酸単独(50μM、24時間)で誘発した細胞死も同様に、ニコチンを前投与(10μM、24時間)した群で抑制された。この保護効果はα7ニコチン性受容体拮抗薬であるαブンガロトキシンで遮断されるとともにPI3Kインヒビター(LY294002)で抑制された。また、非受容体型チロシンキナーゼの遮断薬であるPP2がニコチンの保護効果を抑制した。ニコチン処置後抽出したサンプルでPI3Kの標的酵素、Aktの活性化型(リン酸化型)Aktの増加を認めた。ニコチンの保護効果及びAktリン酸化はαプンガロトキシン、LY294002、PP2で抑制された。さらに、ニコチン処置群では抗アポトーシス効果を持つBcl-2やBcl-xの発現が増大していた。α7受容体抗体を用いた免疫沈降で得たタンパクで行ったイムノプロットでPI3Kp85サプユニットが見出された。また、非受容体型チロシンキナーゼであるSrcファミリーのFynが認められた。それぞれの抗体で行った免疫沈降サンプルからα7受容体が見出され、これらが会合している可能性が示された。以上の結果より、ニコチン性受容体刺激はグルタミン酸毒性から神経細胞を保護する機構を持ち、その機構にはPI3K-Akt-Bcl-2の系が寄与している。また、α7受容体-Fynがこの系に関与していることが示唆された。
期刊论文(18)
专著(0)
科研奖励(0)
会议论文
Tanino H,Shimohama S et al: "Increase in phospholipase C-α_1 protein levels in aluminum-treated rat brains"Biochew Biophys Res Commun. 271. 620-625 (2000)
Tanino H、Shimohama S 等人：“铝处理的大鼠大脑中磷脂酶 C-α_1 蛋白水平的增加”Biochew Biophys Res Commun. 271. 620-625 (2000)
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Nakanizo T,Urushitani M et al: "Protection of motor neurons by estradiol"Neuro report. 11. 3493-3497 (2000)
Nakanizo T、Urushitani M 等人：“雌二醇保护运动神经元”神经报告。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Houda K,Sawada H et al: "Phosphatidylinositol 3-kinase mediates neuroprotection by estrogew in cultured cortical neurons"Journal of Neuroscience Research. 60. 321-327 (2000)
Houda K、Sawada H 等人：“磷脂酰肌醇 3-激酶通过雌激素介导培养皮质神经元的神经保护”神经科学研究杂志。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
Sawada H,Ibi M et al: "Mechanisms of antiapoptotic effects of estrogen in nigral dopaminorgic neuron"FASEB Journal. 14. 1202-1214 (2000)
Sawada H、Ibi M 等人：“黑质多巴胺神经元中雌激素抗凋亡作用的机制”FASEB 杂志。
DOI： --
发表时间：
期刊：
影响因子： --
作者： []
通讯作者：
共 18 条
    筋萎縮性側索硬化症治療薬としての分子シャペロン誘導剤の探索研究
    アルツハイハー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      16015261
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $3.84万
    • 财政年份：
      2004
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    ニコチン性受容体作動薬は筋萎縮性側索硬化症に対する新たな治療薬となりうるか?
    • 批准号：
      15659209
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Exploratory Research
    • 资助金额：
      $1.98万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University
    アルツハイマー病におけるシナプス変性・脱落メカニズムの分子基盤の解明
    • 批准号：
      15016057
    • 项目类别：
      Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
    • 资助金额：
      $4.29万
    • 财政年份：
      2003
    • 负责人：
      下濱 俊
    • 依托单位：
      Kyoto University