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RNA結合タンパク質(snRNP)複合体を形成するSMNの生物学的機能の解明

阐明形成 RNA 结合蛋白 (snRNP) 复合物的 SMN 的生物学功能

基本信息

批准号：
15030243
负责人：
竹森利忠
金额：
$ 3.58万
依托单位：
National Institute of Infectious Diseases
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15030243/
关键词：
SMA SMN snRNP AIF FAD結合領域 RNA代謝アポトーシス

项目摘要

SMN蛋白質はRNA結合蛋白(snRNP)複合体を構成し、代謝の転写後の機能を調節する可能性が推察されている。SMN遺伝子の欠損により、重篤な神経原性の筋萎縮症(Spinal Muscular Atrophy : SMA)が発症し、重症型では四肢および体幹筋萎縮および重篤な感染症を伴い生後2歳以内に死亡する。SMA患者あるいはSMAモデルマウスにおいて脊髄の運動神経細胞(脊髄前核細胞)の変性が観察されているが、生体でのSMNの機能とSMAの発症機序は不明である。我々はSMNが記憶B細胞に発現増強することを明らかにした。さらに、SMNの発現の低いB細胞株にSMNを強発現させると、試験管内での抗IgM刺激やFcS除去などで誘導される細胞死に対して抵抗性が賦与され、SMNが細胞の生存維持に関与する可能性が示唆された。またSMNによるsnRNP複合体の形成に必要なexon7をB細胞で特異的に欠失するマウスを用い、B細胞におけるSMNの機能を解析した。この結果、SMNexon7欠損では胚中心B細胞、記憶B細胞の産生が強く抑制されることが明らかにされた。この作用起点を明らかにする目的で、活性B細胞、抗体産生細胞でのSMN結合蛋白質を同定しその結合部位を特定した。この結果、SMNはB細胞においてsnRNP複合体の形成の他にDNA polymerase δ, hsnRNP U, AKAP95, AIFが結合することを明らかにした。AIFの強発現はH_2O_2依存性アポトーシスへの抵抗性に賦与するが、SMNの結合に必要となるFAD結合領域を欠いた変異体はこの機能を消失することを明らかにした。

The possibility of SMN protein-RNA binding protein (snRNP) complex formation, metabolism and post-writing function regulation has been explored. Spinal Muscular Atrophy (SMA) is a severe form of severe muscular atrophy of the limbs and trunk, severe muscular atrophy of the trunk, and infection associated with death within 2 years of birth. In patients with SMA, the function of SMN in vivo and the mechanism of SMA development are unknown. The SMN is a memory B cell. In addition, SMN can be strongly expressed in low B cell lines developed by SMN, anti-IgM stimulation and FcS elimination in test tubes can induce cell death, and resistance to SMN can be demonstrated. SMN is related to cell survival and maintenance. Exon7 is necessary for the formation of SNRNP complex, and the function of SMN in B cells is analyzed. The results showed that SMNexon7 was deficient in embryonic center B cells and memory B cells, which were strongly inhibited. The starting point of this action is clearly defined as the target, active B cells, antibody-producing cells, SMN binding proteins, and specific binding sites. As a result, SMN and B cells are bound by DNA polymerase δ, hsnRNP U, AKAP95, and AIF, which are related to the formation of SNRNP complex. The strong development of AIF is dependent on H_2O_2, and the resistance of SMN is necessary. The function of FAD is absent.