トランスサイレチンのアミロイド形成と突然変異の効果

淀粉样蛋白的形成和运甲状腺素蛋白的突变效应

基本信息

  • 批准号:
    15032214
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2003 至 2004
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

トランスサイレチン(TTR)は、127残基から成るβ-シート蛋白質であり、生理的条件下では四量体を形成している。しかしながら、突然変異の影響によってアミロイド線維を形成し、家族性アミロイドポリニューロパシー(FAP)などのアミロイド病を引き起こす。FAPの原因と考えられている突然変異は、立体構造を不安定化し、そのためアミロイド線維が形成しやすくなっているのではないかと予想されている。本研究では、核磁気共鳴(NMR)、原子間力顕微鏡(AFM)、円二色性(CD)等の手法を用いることにより、アミロイド病を引き起こす突然変異がTTR立体構造をどのように変化させるのか調べる。FAP変異体の一つであるS112I変異体について詳細な研究を行った。その結果、S112I変異体は生理的条件下において4量体ではなく2量体として存在していることが明らかとなった。また、S112I変異体は非天然の三次構造を有するが、トリプトファン側鎖のパッキングは天然構造と類似していた。また、2次構造も天然構造とほぼ同じであった。しかし、S112I変異体は生理的条件下で直径約15nmの球状凝集体を形成し、さらに、この球状凝集体は培養神経細胞にアポトーシス様の細胞死を誘導することを明らかとした。近年、このような球状凝集体がFAPの発症初期に観測されることが報告されている。本研究によって示された結果は、FAPにおいて神経細胞死を誘導する球状凝集体ができるためには、非天然三次構造を有する2量体構造が重要であることを示唆している。
TTR is a 127-residue protein formed under physiological conditions. The impact of sudden changes in the development of the family's line of thought, family, family, family and family (FAP) The reason for FAP is that it suddenly changes, the three-dimensional structure becomes unstable, and the linear dimension is formed. In this study, we used nuclear magnetic resonance (NMR), atomic force microscopy (AFM), and dichroism (CD) techniques to study the structure of TTR. S112I FAP is a very detailed study. S112I is different from the physiological condition. S112 is a variant of non-natural tertiary structure, similar to natural structure. The second order structure is natural structure. Under physiological conditions, S112I formed spherical aggregates with a diameter of about 15nm, and the spherical aggregates induced cell death in cultured neurons. In recent years, spherical aggregates have been detected in the early stages of FAP. The results of this study show that FAP is important for the induction of neuronal cell death, and for the formation of non-natural tertiary structures.

项目成果

期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sato, K.: "Solution structure of epiregulin and the effect of its C-terminal domain for receptor binding affinity."FEBS Letters. 553. 232-238 (2003)
Sato, K.:“上皮调节蛋白的溶液结构及其 C 末端结构域对受体结合亲和力的影响。”FEBS Letters。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Tada, M.: "Role of aromatic residues in the structure and biological activity of the small cytokine, growth-blocking peptide (GBP)."Journal of Biological Chemistry. 278. 10778-10783 (2003)
Tada, M.:“芳香族残基在小细胞因子生长阻断肽 (GBP) 的结构和生物活性中的作用。”生物化学杂志。
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
The Gly-Gly linker region of the insect cytokine growth blocking peptide (GBP) is essential for activity.
昆虫细胞因子生长阻断肽 (GBP) 的 Gly-Gly 连接区对于活性至关重要。
Dimeric transthyretin variant assembles into spherical neurotoxins.
二聚体运甲状腺素蛋白变体组装成球形神经毒素。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Matsubara;K.
  • 通讯作者:
    K.
Mizuguchi, M.: "Folding of a β-sheet protein monitored by real-time NMR spectroscopy."Journal of Molecular Biology. 328. 1161-1171 (2003)
Mizuguchi, M.:“通过实时 NMR 光谱监测 β-折叠蛋白的折叠。”分子生物学杂志 328. 1161-1171 (2003)
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
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  • 作者:
    高木 舜;帖佐 圭佑;横山 武司;佐藤 卓史;Mary Ann Suico;寺西 ゆり子;首藤 剛;水口 峰之;甲斐 広文
  • 通讯作者:
    甲斐 広文
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知道了