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トランスロコンと神経変性疾患の分子基盤の解明

阐明易位子和神经退行性疾病的分子基础

基本信息

批准号：
15032260
负责人：
三浦正幸
金额：
$ 4.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15032260/
关键词：
神経変性遺伝学小胞体トランスロコン細胞死

项目摘要

神経細胞死スイッチに関与する遺伝子群の網羅的スクリーニングを目指し、ショウジョウバエを用いて、『異所発現トラップ法』により細胞死実行遺伝子の同定を機能的且つ効率的に行った。このスクリーニングによって34個の神経細胞死誘導GS系統を同定した。この34個の神経細胞死誘導遺伝子のうち、2つの遺伝子がタンパク質の輸送に関与するチャネルを構成するサブユニットの一つであるSec61αをコードするものであった。ポリグルタミン病患者が保有する伸長型ポリグルタミンを細胞で発現させると、細胞内のプロテアソームの酵素活性が低下することが知られていたが、このような状況下では、ERADが機能せず不良品タンパク質が細胞内に蓄積すると考えられる。Sec61αは、分泌経路で合成される蛋白質の小胞体への移行と、ERADにおいて小胞体から細胞質への不良品タンパク質の輸送を担う重要なチャネルである。Sec61αをショウジョウバエ複眼や培養細胞で過剰発現すると不良品タンパク質が細胞質に逆輸送されて蓄積し細胞死が誘導されること、逆にSec61αの活性を遺伝学的に弱めることによりポリグルタミン病モデルにおいて細胞質に蓄積していた不良品タンパク質が減少し、晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。さらにSec61蛋白質チャネルの構成サブユニットであるSec61βの発現量をおとしてもポリグルタミンによる晩発性の神経変性が回復することが明らかになった。

The function and efficiency of cell death related to gene expression in the network of gene expression groups are discussed in detail. The 34 neurons in this study were killed and GS system was identified. These 34 neuronal cell death inducing genes are related to the transport and production of the substance. In patients with polycystic disease, the activity of enzymes in cells is low, and the function of ERAD is poor. Sec61α plays an important role in the migration of protein vesicles and ERAD vesicles from cytosol to cytoplasm and transport of undesirable substances in the secretory pathway. Sec61 α is a protein that can be detected in cultured cells, and can be transferred to cytoplasm, accumulated in cytoplasm, induced in cell death, and recovered in vitro. Sec61 protein production constitutes the development of a new type of protein called Sec61 β.