カスパーゼを介した脱髄疾患発症におけるオリゴデンドロサイトの障害機構

Caspase介导的脱髓鞘疾病发展中少突胶质细胞损伤的机制

• 批准号: 13210084
• 负责人: 三浦 正幸
• 金额: $ 4.93万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210084/
• 关键词: オリゴデンドロサイト; カスパーゼ; EAE; 細胞死; 炎症; ノックアウトマウス; TNF

Caspase-1,-11を含むCaspase-1サブファミリーは特に炎症の制御あるいは炎症に伴って見られるアポトーシスにおいて関与が大きいと考えられる分子群である。Caspase-11はCaspase-1とCaspase-3の活性化を正に制御することが知られている。炎症と細胞死を特徴とするEAEにおいてCaspase-1サブファミリーが重要な役割をしていることが予想される。合成MOGペプチドをC57BL/6マウスに投与しEAEを誘導し、病状がピークに達した時点で脊髄のライセートをCaspase-1,-11抗体でウエスタンブロットするといずれもが強く発現上昇していた。さらに脊髄の免疫組織染色でOLGにはCaspase-1, -11,活性型Caspase-3が強く発現していた。組織所見ではOLG以外にもT細胞やマクロファージ・ミクログリアにもこれらが強く発現していた。また白質においてミエリン構成蛋白の一つであるPLPのin situ hybridizationを行ったところEAEではPLP陽性のOLGが明らかに減少しており、残存しているPLP陽性OLGの約10%が核が濃縮化あるいは断片化といったアポトーシスに特徴的な形態を示していた。このような細胞死が決定されたOLGのほぼ全てに活性型Caspase-3が発現していた。さらにcaspase-11のノックアウトマウスからOLGを取り出しサイトカインに対する感受性をコントロールと比較したところTNF-a,IFN-g,抗Fas抗体のいずれにも有意な低下を認めアポトーシスが生じにくくなっていた。従ってこれらの結果からEAEのある時期においてはOLGがCaspase-11やCaspase-3の関与によりアポトーシスによって脱落すると考えられる。実際にcaspase-11ノックアウトマウスはEAEの感受性が著しく低下し、OLG細胞死と免疫担当細胞の浸潤が抑制されていた。

Caspase-1,-11 contains Caspase-1, Caspase-2, Caspase-1, Caspase-1, Caspase-2, Caspase-3, Caspase-3, Caspase-4, Caspase-3, Caspase-4, Caspase-5, Caspase-6, Caspase-4, Caspase-5, Caspase-6, Caspase-7, Caspase-6, Caspase-6, C Caspase-1 and Caspase-3 are activated by Caspase-11, and the activation of Caspase-1 and Caspase-3 is inhibited by Caspase-11. Inflammatory cell death is characterized by EAE, Caspase-1 and Caspase-2. C57BL/6 is the most important component of MOG, which can induce EAE and increase the activity of Caspase-1,-11. In addition, the expression of Caspase-1, -11, and active Caspase-3 in OLG was strongly detected by immunohistochemical staining. T-cells that are not part of the OLG can be found in tissues. A straight line of PLP in situ hybridization was used to show PLP-positive OLG decreased and remained about 10% of PLP-positive OLG concentrated and fragmented. The expression of active Caspase-3 in the cell death determination of OLG was detected. Caspase-11 is a sensitive protein that can be used to detect the presence of TNF-a,IFN-g and anti-Fas antibodies. The results of this study include the timing of EAE and the relationship between Caspase-11 and Caspase-3. At present, caspase-11 is sensitive to EAE, OLG cells are killed, and the infiltration of immune responsible cells is inhibited.

项目成果

Hisahara, S., Yuan, J., Momoi, T., Okano, H., Miura, M.: "Caspase-11 mediates oligodendrocytes cell death and pathogenesis of autoimmune-mediated demvelination"J. Exp. Med.. 193. 111-122 (2001)

Hisahara, S.、Yuan, J.、Momoi, T.、Okano, H.、Miura, M.：“Caspase-11 介导少突胶质细胞死亡和自身免疫介导的脱髓的发病机制”J.

Kim, K.W., Chung, H.H., Chung, C.W.et al.: "Inactivation of farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase I by caspase-3 : Cleavage of the common alpha subunit during apoptosis"Oncogene. 20. 358-366 (2001)

Kim, K.W.、Chung, H.H.、Chung, C.W.等人：“caspase-3 对法尼基转移酶和香叶基香叶基转移酶 I 的灭活：细胞凋亡过程中常见 α 亚基的裂解”癌基因。

Shibata, M., Kanamori, S, Ohsawa, Y., Watanabe, T.et al.: "Prevention of apoptosis of mammalian cells by the CED-3-cleaved form of CED-9"Arch Histol Cytol. 64. 17-28 (2001)

Shibata, M.、Kanamori, S、Ohsawa, Y.、Watanabe, T.等人：“通过 CED-3 切割形式的 CED-9 预防哺乳动物细胞凋亡”Arch Histol Cytol。

Mochizuki, H., Hayakawa, H.et al.: "An AAV-derived Apaf-1 dominant negative inhibitor prevents MPTP toxicity as anti-apoptotic gene therapy for Parkinson's disease"Proc. Natl. Acad. Sci. USA.. 98. 10918-10923 (2001)

Mochizuki, H., Hayakawa, H.等人：“AAV 衍生的 Apaf-1 显性失活抑制剂作为帕金森病的抗凋亡基因疗法可预防 MPTP 毒性”Proc.