脱髄疾患発証におけるオリゴデンドロサイトの細胞死の分子機構

脱髓鞘疾病表现中少突胶质细胞死亡的分子机制

• 批准号: 12031214
• 负责人: 三浦 正幸
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12031214/
• 关键词: 脱随疾患; オリゴデンドロサイト; 多発性硬化症; caspase; サイトカイン

in vitroの実験においてオリゴデンドロサイト(OLG)がDeath FactorやIFN-γにさらされたときにcaspaseが活性化され、その活性化がOLGの細胞死に必須であることを明らかにした。さらに、Cre/loxP systemを用いることによってOLGでのみcaspase阻害遺伝子を発現するトランスジェニックマウスを作製し、多発性硬化症(MS)のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)刺激におけるcaspaseのOLG細胞死への関与を検討した。その結果、OLGでのcaspase活性阻害によってEAEで見られるOLG細胞死が抑制され、病態が改善されることが明らかになった。EAEを誘発したマウスにおいて、caspaseの発現を免疫組織学的に検討した結果、ICEとcaspase-11の高い発現が脊髄の病変部位に集積した浸潤細胞とその周辺のOLGで観察された。caspase-11欠損マウスから得られたOLGはTNF-αや抗Fas抗体による細胞死に抵抗性を示し、caspase-3の活性化も抑制されていた。これらの実験結果は、caspase-3の活性化機構に関してcaspase-11からの経路がOLG細胞死に重要であることを示している。caspase-11欠損マウスをEAE感受性系統(C57BL/6)に戻し交配し、EAE刺激への感受性を検討した。その結果、caspase-11欠損マウスはEAE刺激に対して耐性を示すことが明らかになった。caspase-11はEAE時に脊髄の浸潤細胞にも発現がみられ、炎症性サイトカインの産生に関与することが予想された。EAEでは脊髄にてIL-1β,IFN-γの産生が上昇するが、caspase-11欠損マウスではそれらのサイトカイン産生が激減していた。これらの結果はcaspase-11はサイトカイン産生を通して細胞非自立的にもOLG傷害に関与することを示唆している。これらの研究によりcaspase-11をターゲットにしたMS/EAEの治療法の開発が意義のあるものとして考えられた。

The in vitro の be 験 に お い て オ リ ゴ デ ン ド ロ サ イ ト (OLG) が Death Factor や IFN - gamma に さ ら さ れ た と き に caspase が activeness さ れ, そ の activeness が OLG の に cell Death must で あ る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0, Cre/loxP System を with い る こ と に よ っ て OLG で の み caspase inhibitor against posthumous son 伝 を 発 now す る ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を cropping し, multiple 発 sclerosis (MS) の モ デ ル で あ る be 験 of ア レ ル ギ ー sex 脳 spinal marrow inflammation (EAE) stimulation に お け る caspase の OLG cell death へ の masato and を beg し 検 た . そ の results, OLG で の caspase activity resistance against に よ っ て EAE で see ら れ る OLG cell death が inhibit さ れ, pathological が improve さ れ る こ と が Ming ら か に な っ た. EAE を 発 lure し た マ ウ ス に お い て, caspase の 発 now を immune histological に beg し 検 た results, ICE と caspase - 11 の high い 発 now が spinal marrow の ill - position に set product し た infiltrating cells と そ の weeks 辺 の OLG で 観 examine さ れ た. Caspase - 11 owe loss マ ウ ス か ら have ら れ た OLG は TNF alpha や Fas antibody resistance に よ る cell death に resistance を し, caspase 3 の activeness も inhibit さ れ て い た. こ れ ら の be 験 results は, caspase 3 の activeness institutions に masato し て caspase - 11 か ら の 経 road が OLG cell death に important で あ る こ と を shown し て い る. caspase-11 undervalues the ウスをEAE sensory system (C57BL/6)に戻 <s:1> mating <s:1> and EAE stimulation へ <s:1> sensory を検 attack た. そ の results, caspase - 11 owe damage マ ウ ス は EAE stimulus に し seaborne て patience を shown す こ と が Ming ら か に な っ た. When caspase - 11 は EAE に spinal marrow の infiltrating cells に も 発 now が み ら れ, inflammatory サ イ ト カ イ ン の produce に masato and す る こ と が to think さ れ た. EAE で は spinal marrow に て IL - 1 beta, IFN - gamma の is creating が す る が, caspase - 11 owe damage マ ウ ス で は そ れ ら の サ イ ト カ イ ン produce が minus し て い た. こ れ ら の results は caspase - 11 は サ イ ト カ イ ン produce を tong し て cells of self-reliance に も OLG damage に masato and す る こ と を in stopping し て い る. こ れ ら の research に よ り caspase - 11 を タ ー ゲ ッ ト に し た MS/EAE の therapy の open 発 が meaning の あ る も の と し て exam え ら れ た.

项目成果

Riya Takano: "Nerve growth factor protects oligodendrocytes from TNF-induced injury through Akt-mediated signaling mechanisms."The Journal of Biological Chemistry. 275. 16360-16365 (2000)

Riya Takano：“神经生长因子通过 Akt 介导的信号机制保护少突胶质细胞免受 TNF 诱导的损伤。”《生物化学杂志》。

Mamoru Shibata: "Caspase determines the vulnerability of oligodendrocytes in the ischemic brain."The Journal of Clinical Investigation. 106. 643-653 (2000)

Mamoru Shibata：“半胱天冬酶决定了缺血性大脑中少突胶质细胞的脆弱性。”《临床研究杂志》。

Masayuki Miura: "Method in Enzymol."J.C.Reed. 12 (2000)

三浦雅之：“酶的方法”。J.C.Reed。

Shin Hisahara: "Caspase-11 mediates oligodendrocytes cell death and pathogenesis of autoimmune-mediated demyelination."Journal of experimental medicine. 193. 111-122 (2001)

Shin Hisahara：“Caspase-11 介导少突胶质细胞死亡和自身免疫介导的脱髓鞘的发病机制。”实验医学杂志。

Takashi Araki: "Conditional expression of anti-apoptotic protein p35 by Cre-mediated DNA recombination in cardiomyocytes from loxP-p35-transgenic mice."Cell Death and Differentiation. 7. 485-492 (2000)

Takashi Araki：“通过 Cre 介导的 DNA 重组，在 loxP-p35 转基因小鼠的心肌细胞中条件性表达抗凋亡蛋白 p35。”细胞死亡和分化。