腫瘍プロモーターTPAの作用機序に関する研究

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本研究は代表的な腫瘍プロモーターであるホルボールエステル(TPA)の多彩な作用がC-キナーゼ活性化をinitial eventとした一連の反応で説明しうるか否かを検討する目的で、TPA同様細胞レベルでC-キナーゼ活性化をおこすと考えられている合成ジアシルグリセロールを用い検討したものである。以下に得られた結果を研究実施計画にもとづき示す。1.TPAをマウス皮膚に塗布すると強い炎症反応が惹起されるが、合成ジアシルグリセロール、1.2-dicaprylin塗布では炎症は全く惹起されなかった。2.TPAによる表皮オルニチン脱炭酸酵素(ODC)誘導ならびに腫瘍プロモーションがC-キナーゼ阻害物質として知られるpalmitoylcarnitine(PC)で阻害されるか否かを検討したところ、TPAによるODC誘導並びに腫瘍形成のどちらもPCにより強く阻害された。しかしながら、in vitroにおいてTPAにより活性化されたC-キナーゼはPCにより阻害されなかった。つまりPCによるTPA作用の抑制が果たしてC-キナーゼ阻害によるものか否か疑問に思われる。3.HL-60細胞はTPAによりマクロファージ様細胞に分化するが合成ジアシルグリセロールである1-oleoyl-2-acetylglycerol(OAG)によっては分化誘導されない。そこでOAGと共に種々の生物活性物質を加えてみたがいずれによってもTPAの作用を再現出来なかった。4.腫瘍プロモーターの存在無しには増殖不可能な白血病細胞株(A65T細胞)における1.2-dicaprylinとOAGの作用を検討したが、いずれもTPAの作用を代行出来なかった。これらの結果は、TPAの作用にC-キナーゼ活性化以外の因子も関与している可能性を示している。ごく最近C-キナーゼにはいくつかの分子種が存在する事が報告されており、合成ジアシルグリセロールとTPAが異なるsubstrate蛋白をリン酸化している可能性も考えられる。