I型糖尿病発症機構における細胞性免疫異常,とくにインタ-ロイキン2受容体の解析

Ⅰ型糖尿病发病机制中细胞介导的免疫异常，尤其是白细胞介素2受体异常分析

• 批准号: 01570641
• 负责人: 横野 浩一
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01570641/
• 关键词: I型糖尿病; NODマウス; インタ-ロイキン2; インタ-ロイキン2受容体; モノクロナル抗体; 活性化Tリンパ球; サプレッサ-Tリンパ球

I型(インスリン依存型)糖尿病はある種の遺伝的疾患感受性を有する個体に、ウィルス感染などの環境因子が加わることによって発症する臓器特異的自己免疫疾患として臨床的に位置づけられる。本疾患のモデル動物であるNODマウスを用いた研究等により、その発症、進展に細胞性免疫異常特にTリンパ球異常が深く関与することが明らかとなった。Tリンパ球の増殖因子であるインタ-ロイキン2(ILー2)はTリンパ球上に発現された特異的受容体(ILー2R)を介して、本細胞の増殖に関与している。I型糖尿病患者の末梢Tリンパ球上にILー2R陽性細胞が増加しており、血清中に可溶型ILー2Rが存在していることが報告されている。私達はI型糖尿病の予知因子のひとつとして可溶型ILー2Rを特異的モノクロナル抗材を用いたELISAにて測定したところ、健常人やインスリン非依存型糖尿病疾患者に比して有意な増加を認めた。この可溶型ILー2Rの増加はI型糖尿病の発症早期のみならず、1年以上経過している症例でも認められることより、Tリンパ球異常が本疾患の発症のみならずその進展にも関与していることが示唆される。一方、NODマウスにおいてはその糖尿病発症前より、ILー2R陽性Tリンパ球や可溶型ILー2Rの増加が認められることを明らかにし、ILー2R陽性Tリンパ球がI型糖尿病の発症に深く関連していることが推察される。さらにILー2Rに対するモノクロナル抗体の投与により、I型糖尿病のモデル動物において血糖の低下や膵ラ島炎の軽減化が認められた。しかし、NODマウス脾細胞をコンカナバリンAにて刺激し、そのILー2R発現能を検索したところ、対照マウスに比して高親和性ILー2Rの発現が低下しており、このマイトゲンで活性化されるべきサプレッサ-Tリンパ球の機能低下がNODマウスに認められる自己免疫現象に関与しているものと考えられた。

Type I (イ ン ス リ ン dependent) diabetes は あ る の but 伝 disease susceptibility を with す る individual に, ウ ィ ル ス infection な ど の environmental factors が plus わ る こ と に よ っ て 発 disease す る viscera specific their immune disorders と し て clinical に position づ け ら れ る. This disease の モ デ ル animal で あ る NOD マ ウ ス を with い た research に よ り, そ の 発 disease, progress に cell immunity and abnormal に T リ ン パ ball abnormal が deep く masato and す る こ と が Ming ら か と な っ た. T リ ン パ ball の raised colonization factor で あ る イ ン タ - ロ イ キ ン 2 (IL 2) ー は T リ ン パ ball に 発 now さ れ た specific by let body (IL 2 r) ー を interface し て, this cell の raised colonization に masato and し て い る. Patients with type 1 diabetes の peripheral T リ ン パ ball に IL 2 r ー positive cells が raised plus し て お り, に soluble in serum IL 2 r ー が exist し て い る こ と が report さ れ て い る. Private da は type I diabetes の to know factor の ひ と つ と し て soluble type IL 2 r ー を specific モ ノ ク ロ ナ ル を resistant materials with い た ELISA に て determination し た と こ ろ, the healthy normal や イ ン ス リ ン not dependent diabetes disease patients than し に て intentionally な raised plus を recognize め た. こ の soluble type IL 2 r ー の raised は requirement by type I diabetes の 発 disease early の み な ら ず, more than one year 経 し て い る cases で も recognize め ら れ る こ と よ り, T リ ン パ ball abnormal が this disease の 発 disease の み な ら ず そ の progress に も masato and し て い る こ と が in stopping さ れ る. Party, NOD マ ウ ス に お い て は そ diabetic 発 の before よ り, IL 2 r ー positive T リ ン パ や ball type soluble IL 2 r ー の raised plus が recognize め ら れ る こ と を Ming ら か に し, IL 2 r ー positive T リ ン パ が ball type I diabetes の 発 disease に deep く masato even し て い る こ と が push examine さ れ る. さ ら に IL 2 r ー に す seaborne る モ ノ ク ロ ナ ル cast with antibody の に よ り, type I diabetes の モ デ ル animal に お い て low blood sugar の や Cui ラ island inflammation の 軽 reduced が recognize め ら れ た. し か し, NOD マ ウ ス spleen cells を コ ン カ ナ バ リ ン A に て stimulation し, そ の IL 2 r ー 発 can now を 検 cable し た と こ ろ, polices according to マ ウ ス に than し て high affinity IL 2 r ー の 発 now low が し て お り, こ の マ イ ト ゲ ン で activeness さ れ る べ き サ プ レ ッ サ -t リ ン パ ball low の function が NOD マ ウ ス に recognize め ら れ The る self-immune phenomenon に is related to the えられた て る る と と と えられた.

项目成果

Masao Nagata: "Destruction of pancreatic islet cells by cytotoxic T lymphocytes in nonobese diabetic mice" J.Immunol.143. 1155-1162 (1989)

Masao Nagata：“非肥胖糖尿病小鼠中细胞毒性 T 淋巴细胞对胰岛细胞的破坏”J.Immunol.143。

Masao Nagata: "The presence of splenic T cells specific for islet cell antigens in nonobese diabetic mice" Clinical Immunology and Immunopathology. 53. 171-180 (1989)

Masao Nagata：“非肥胖糖尿病小鼠中存在对胰岛细胞抗原特异性的脾 T 细胞”临床免疫学和免疫病理学。

Nobuo Hatamori: "Antiーinterleukin 2 receptor antibody attenuates lowーdose streptozotocinーinduced diabetes in mice" Diabetologia. (1990)

Nobuo Hatamori：“抗白细胞介素 2 受体抗体可减轻低剂量链脲佐菌素诱导的小鼠糖尿病”Diabetologia (1990)。

Nobuo Hatamori: "Impaired mitogenーinduced expression of highーaffinity interleukin 2 receptors on spleen cells from NOD/Shi mice." Diabetes. (1990)

Nobuo Hatamori：“糖尿病小鼠脾细胞上丝裂原诱导的高亲和力白细胞介素 2 受体表达受损。”

Koichi Yokono: "Suppression of concanavalin Aーinduced responses in splenic lymphocytes by activated macrophages in the nonーobese diabetic mouse." Diabetologia. 32. 67-73 (1989)

Koichi Yokono：“非肥胖糖尿病小鼠中激活的巨噬细胞抑制伴刀豆球蛋白 A 诱导的反应。” 32. 67-73 (1989)