チロシナ-ゼ陰性型白皮症の原因であるチロシナ-ゼ遺伝子の異常についての研究

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先天性白皮症のうち、チロシナ-ゼ(以下Taseと略す)陰性型においては、色素細胞内にTase蛋白がないか、あっても活性のない不完全なTase蛋白であると考えられた。さらにそれは患者の染色体TaseDNAの塩基配列の変異により引き起こされると予想された。そこで我々は患者の遺伝子を調べたところ、世界に先駆けて、2例の患者にTase蛋白のcoding regionの塩基1011番目と1012番目の間に一塩基(C)の挿入によるnonsense mutationを発見した。このため患者の酵素蛋白は、正常の約半分の大きさしか合成されず、この遺伝子の発現実験においても、酵素活性の発現が認められなかった(Biochem Biophys Res Commun 164:990,1989)。今回さらに3例目のTase陰性型患者のTaseの塩基配列を調べたところ、1、2例目と異なった新しい異常を発見した。まず患者のTaseのcDNAのクロ-ニングを行い、Maxam&Gilbert法により塩基配列を決定したところ、Tase蛋白のcoding regionの312番目の塩基GがAに置換されている。そのためTaseの59番目のアミノ酸がアルギニンからグルタミンに変換している。この一アミノ酸の変換が酵素活性を失わせている事は、患者遺伝子の発現実験により合成された酵素蛋白にTase活性が検出されなかった事により証明された。また患者はこの変異をホモに、患者の両親と同胞はヘテロに持っている事が、制限酵素断片長多型性の検討により明らかとなった。これで日本人の患者に2種類の異常が見い出された事になる。