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チロシナ-ゼ陰性型白皮症の原因であるチロシナ-ゼ遺伝子の異常についての研究

酪氨酸酶基因异常导致酪氨酸酶阴性白化病的研究

基本信息

批准号：
02670470
负责人：
富田靖
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

先天性白皮症のうち、チロシナ-ゼ(以下Taseと略す)陰性型においては、色素細胞内にTase蛋白がないか、あっても活性のない不完全なTase蛋白であると考えられた。さらにそれは患者の染色体TaseDNAの塩基配列の変異により引き起こされると予想された。そこで我々は患者の遺伝子を調べたところ、世界に先駆けて、2例の患者にTase蛋白のcoding regionの塩基1011番目と1012番目の間に一塩基(C)の挿入によるnonsense mutationを発見した。このため患者の酵素蛋白は、正常の約半分の大きさしか合成されず、この遺伝子の発現実験においても、酵素活性の発現が認められなかった(Biochem Biophys Res Commun 164:990,1989)。今回さらに3例目のTase陰性型患者のTaseの塩基配列を調べたところ、1、2例目と異なった新しい異常を発見した。まず患者のTaseのcDNAのクロ-ニングを行い、Maxam&Gilbert法により塩基配列を決定したところ、Tase蛋白のcoding regionの312番目の塩基GがAに置換されている。そのためTaseの59番目のアミノ酸がアルギニンからグルタミンに変換している。この一アミノ酸の変換が酵素活性を失わせている事は、患者遺伝子の発現実験により合成された酵素蛋白にTase活性が検出されなかった事により証明された。また患者はこの変異をホモに、患者の両親と同胞はヘテロに持っている事が、制限酵素断片長多型性の検討により明らかとなった。これで日本人の患者に2種類の異常が見い出された事になる。

Congenital leukosis is characterized by a negative pattern of Tase protein in pigment cells and incomplete Tase protein activity. The gene sequence of Tase DNA of the patient's chromosome is different. In two cases, a nonsense mutation was found in coding region 1011 and 1012 of Tase protein. The enzyme protein in these patients is about half as large as normal, and the enzyme activity in these patients is recognized (Biochem Biophys Res Commun 164:990, 1989). In the present study, 3 cases of Tase negative type were found to have abnormal Tase gene expression, 1 case and 2 cases were found to have abnormal Tase gene expression. Tase cDNA sequence determination by Maxam&Gilbert method, Tase coding region 312, Tase gene sequence determination by A substitution. The 59 items of the Tase were lost in the process of conversion. The enzyme activity of this enzyme was detected by enzyme activity detection. It is also clear that patients are aware of this change, that relatives and compatriots of patients are concerned about it, and that efforts are being made to limit the long polymorphism of enzyme fragments. The Japanese patients had 2 types of abnormalities.