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ポドフィロトキシン骨格誘導体のトポイソメラ-ゼ阻害活性発現機構

鬼臼毒素骨架衍生物拓扑异构酶抑制活性的表达机制

基本信息

批准号：
03152040
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ポドフィロトキシン誘導体エトポシドはDNAトポイソメラ-ゼIIを阻害して薬効を発揮する抗癌剤として注目を集めている。しかしながらその阻害活性発現の有機化学的精密度での活性発現機構は不明のままである。本研究では阻害活性発現に必要なエトポシドの分子構造を先ず明らかに浮き上がらせ、次いでより有効な阻害剤の開発を射程に据えるべくエトポシド窒素置換体を材料として以下を検討した。その結度、エトポシドより阻害活性の強力な窒素置換キノン体を発見し、エトポシドの阻害活性を直接担うのがフェノ-ル体ではなくキノン体であることを示唆するに至った。ポドフィロトキシン窒素置換誘導体は3,4ーメチレンヂオキシフェニルアラニンを出発物質として短工程で合成した。光学純品体の合成も光学活性体を出発物質として同経路で合成した。これら合成ポドファロトキシン型化合物はKB細胞に対して強力な増殖阻害活性を示したが、トポイソラ-ゼIIに対してはほとんど阻害活性を示さなかった。一方、4'ー脱メチル体であるフェノ-ル体はKB細胞に対して活性が弱まり、またトポイソメラ-ゼIIに対してもほとんど阻害活性を示さなかった。しかしながらその酸化型であるオルトキノン体はエトポシドよりも4倍程度強いポイソメラ-ゼII阻害活性を示した。窒素置換体が親化合物であるポドフィロトキシンフェノ-ル体よりも酸化電位が若干であるが高いことと考え合わせると、エトポシドは酸化的代謝過程によりフェノ-ル部がオルトキノンへと酸化されてトポイソメラ-ゼII阻害活性を発現するに至ることは充分推測されることである。

ポドフィロトキシン inducer エトポシドはDNAトポイソメラ-ゼII is an anti-cancer agent that is effective in preventing cancer and is effective in preventing cancer. The precision of organic chemistry that hinders the appearance of active substances and the mechanism of active substances is unknown. This study is necessary to prevent the occurrence of active diseases. The effective range of the weapon is based on the material of the element replacement body, and the material is the same as the original one.その knot degree, エトポシドより which blocks the activity of strong なsulfin replacement キノンbody を発见し, エトポシドのBlocking activity directly affects the activity of the body.ポドフィロトキシンsulfin replacement inducer は3,4ーメチレンヂオキシフェニルアラニンを出発 Material and Short Engineering and Synthesis. The synthesis of optically pure substances and the synthesis of optically active substances are the same as the synthesis of optically pure substances. The synthetic ポドファロトキシン type compound has strong KB cell proliferation inhibitory activityをshows したが, トポイソラ-ゼII に対してはほとんど blocks active をshows さなかった. On the one hand, the activity of 4'-removing sterile KB cells is weakり, またトポイソメラ-ゼII に対してもほとんどHIBSHI さなかった. Acidified acidic acidic acidic acidic acidic acid The よりも4 times stronger いポイソメラ-ゼII inhibits the activity of the いポイソメラ-ゼII. Ascorbic acid substituted compound isophilic acid The chemical potential is high, the acidification potential is high, and the acidification potential is high. Metabolic processラ-ゼII inhibitory activity を発appears するに to ることは It is fully speculated されることである.