ポドフィロトキシン骨格誘導体のトポイソメラ-ゼ阻害活性発現機構

鬼臼毒素骨架衍生物拓扑异构酶抑制活性的表达机制

基本信息

批准号：
03152040
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1991
资助国家：
日本
起止时间：
1991 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ポドフィロトキシン誘導体エトポシドはDNAトポイソメラ-ゼIIを阻害して薬効を発揮する抗癌剤として注目を集めている。しかしながらその阻害活性発現の有機化学的精密度での活性発現機構は不明のままである。本研究では阻害活性発現に必要なエトポシドの分子構造を先ず明らかに浮き上がらせ、次いでより有効な阻害剤の開発を射程に据えるべくエトポシド窒素置換体を材料として以下を検討した。その結度、エトポシドより阻害活性の強力な窒素置換キノン体を発見し、エトポシドの阻害活性を直接担うのがフェノ-ル体ではなくキノン体であることを示唆するに至った。ポドフィロトキシン窒素置換誘導体は3,4ーメチレンヂオキシフェニルアラニンを出発物質として短工程で合成した。光学純品体の合成も光学活性体を出発物質として同経路で合成した。これら合成ポドファロトキシン型化合物はKB細胞に対して強力な増殖阻害活性を示したが、トポイソラ-ゼIIに対してはほとんど阻害活性を示さなかった。一方、4'ー脱メチル体であるフェノ-ル体はKB細胞に対して活性が弱まり、またトポイソメラ-ゼIIに対してもほとんど阻害活性を示さなかった。しかしながらその酸化型であるオルトキノン体はエトポシドよりも4倍程度強いポイソメラ-ゼII阻害活性を示した。窒素置換体が親化合物であるポドフィロトキシンフェノ-ル体よりも酸化電位が若干であるが高いことと考え合わせると、エトポシドは酸化的代謝過程によりフェノ-ル部がオルトキノンへと酸化されてトポイソメラ-ゼII阻害活性を発現するに至ることは充分推測されることである。

podophyllotoxin衍生物依托泊苷作为抗癌剂引起人们的注意，抑制DNA拓扑异构酶II并发挥其药用作用。然而，其在有机化学精度上的抑制活性表达的机制尚不清楚。在这项研究中，使用依托泊苷氮取代的产物来检查以下内容，作为清楚地提高依托泊苷的分子结构的材料，这对于表达抑制活性是必要的，然后设置范围内更有效的抑制剂的发展。这一发现的结果表明，比依托泊苷比依托泊苷具有有效的抑制活性的氮取代的奎因酮形式，这表明喹酮形式而非苯酚形式直接负责依托泊苷的抑制活性。 podophyllotoxin氮取代的衍生物在短时间内使用3,4-甲基二苯基苯基丙氨酸作为起始材料合成。还使用光学活性材料作为起始材料通过相同的路线合成光学活性材料。这些合成的核毒素型化合物表现出对KB细胞的有效生长抑制活性，但对拓扑酶II的抑制作用很少。另一方面，4'-二甲基化苯酚形式对KB细胞的活性较弱，对拓扑异构酶II的抑制作用很小。然而，正喹酮的氧化形式表现出比依托泊苷的抑制性抑制活性的四倍。考虑到氮取代产物的氧化潜力比母体复合podophyllotoxin苯酚略高，因此，据推测，依托泊苷会因氧化代谢过程而氧化为正醌的苯酚部分，从而导致拓普酶II抑制活性的表达。