トポイソメラーゼ阻害活性を示すステガナシン誘導体の合成

具有拓扑异构酶抑制活性的隐花星苷衍生物的合成

基本信息

批准号：
04152038
负责人：
古賀憲司
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ポドフィロトキシン系制癌剤はトポイソメラーゼIIを阻害するという極めて魅力的な制癌活性発現機構を有している。一方、天然骨格異性体であるステガナシン系化合物ではトポイソメラーゼ阻害活性発現に関しての有機化学的精密度での検討が甚だしく遅れている。本研究では阻害活性発現に必要なステガナシン系合化物の分子構造をまず明らかに浮き上がらせ、ついでより有効な阻害剤の開発を射程に据えるべくステガナシン窒素置換誘導体を材料として以下を検討した。ステガナシン窒素置換誘導体は3,4-メチレンジオキシフェニルアラニンを出発物質として短工程で合成した。光学純品体の合成も光学活性体を出発物質として同経路で合成した。1はKB細胞に対して強力な増殖阻害活性を示したが、トポイソメラーゼIIに対してはほとんど阻害活性を示さなかった。一方、フェノール体(2,3)はKB細胞に対して活性が弱まり、またトポイソメラーゼIIに対しても阻害活性を示さなかった。ところが、カテコール体(4)およびキノン体(5)はトポイソメラーゼ活性を示した。フェノール体よりも酸化されやすいカテコール体がオルトキノンヘと酸化されてトポイソメラーゼII阻害活性を発現するに至ることは充分推測されることである。

基于Podophyllotoxin的抗癌药具有表达癌症活性的极具吸引力的机制，抑制拓扑异构酶II。另一方面，基于天然化的基于天然化的化合物，它们是天然存在的骨骼异构体，在检查拓扑异构酶抑制活性表达的有机化学精度方面已显着延迟。在这项研究中，使用甜叶菊氮氮取代的衍生物作为材料进行了研究，以清楚地提升基于ob养的化合物的分子结构，这对于表达抑制活性的表达是必不可少的，然后设置范围内更有效的抑制剂的发展。使用3,4-甲基二甲基苯丙氨酸作为起始材料，在短过程中合成了替代衍生物。还使用光学活性材料作为起始材料通过相同的路线合成光学活性材料。 1显示对KB细胞的有效生长抑制活性，但对拓扑异构酶II的抑制作用很少。另一方面，对Kb细胞的苯酚体（2,3）的活性也被削弱，并且对拓扑异构酶II也没有抑制活性。然而，儿茶酚（4）和喹酮（5）表现出拓扑异构酶活性。据推测，比苯酚更容易氧化的儿茶酚体将被氧化为正喹酮，以产生拓扑异构酶II抑制活性。